manbet手机版采访2012年诺贝尔化学奖得主罗伯特·j·莱夫科维茨和布莱恩·k·Kobilka 2012年12月6日。manbet手机版面试官是Nobelprize.org的亚当•斯密(Adam Smith)。

manbet手机版罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩Kobilka,欢迎来到斯德哥尔摩,确实的,寒冷的,美丽的斯德哥尔摩。manbet手机版它可能看起来更诱人,但不同于北卡罗莱纳和海湾地区每年的这个时候。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我一直警告说。manbet手机版一旦发生这种情况,我采访了几位同事,manbet手机版Harold Varmusmanbet手机版和manbet手机版乔·戈尔茨坦manbet手机版旧朋友和同事,他们警告说,我是多么的强烈。manbet手机版但我必须说,布莱恩说,我发现它有点压倒性的到达我们这里。manbet手机版这是什么,我想,你做准备。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:确实。

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manbet手机版布莱恩Kobilka:恐怕不是。

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manbet手机版Brian Kobilka:不,不。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我也没有。

manbet手机版不管怎样,你已经获得了你的工作领域的G蛋白耦合的受体,GPCRs。manbet手机版这些是网关细胞离子通道。manbet手机版一般说,50%的药品行为通过G蛋白耦合的受体。manbet手机版真的很难想象,四十年前,当你开始工作,受体本身的概念还没有被广泛接受。manbet手机版还有些怀疑他们是否存在。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:是的,这是一个很大的怀疑,事实上在我的诺贝尔演讲周六我将回顾一些。manbet手机版坦率地说,我可以给整个讲这个话题,但我不会。manbet手机版但非常怀疑我们甚至共享一些药理学领域的巨头,比如雷蒙德Ahlquist。manbet手机版他是一个非常著名的美国药理学家谁赢了非常杰出的拉斯克奖的第一个提出的想法可能有两种类型的受体肾上腺素他称之为α和β受体,那是在1948年。manbet手机版这是基于一些古典药理工作,他做。manbet手机版但直到1973年,当我刚刚开始这项工作,他发表了一篇文章说,它本质上是傲慢的人甚至认为这些东西真的存在。manbet手机版对他来说,他们只是一种想法,组织思维的一种方式。manbet手机版但他并没有真的…真的没有一个概念,这些特定的分子。manbet手机版他们只是认为一些非常不清楚表面力的模糊模式细胞,能让他们交互。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:这是正确的,事实上,最早对受体的想法来自于一个名叫j·n·兰利的英国药理学家。manbet手机版百多年前他写了一定的想法,现在我们知道作为一个受体。manbet手机版但有趣的是,四十年后,他的学生manbet手机版亨利·戴尔manbet手机版——谈论的神经递质——他获得了诺贝尔奖,我不确定是哪一年,他的作品在胆碱能神经传递和四狗万世界杯十多岁,他写了一篇文章嘲笑他的导师兰利说有这样的事情作为受体。manbet手机版他说:这并不真的教会我们一些事情的话,受体,当然还有一些关于细胞,让他们相互作用的分子。manbet手机版只是给它一个名字并没有任何意义。

manbet手机版那么你为什么选择当你开始研究自己的研究领域?

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我一直在美国国立卫生研究院在1968年到1970年奖学金,这是第二信使信号的黄金时代。manbet手机版伯爵萨瑟兰manbet手机版最近获得了诺贝尔奖对他发现的环腺苷狗万世界杯酸分子的内表面上生成细胞膜当我们现在知道GPCRs被激活。manbet手机版我的导师杰西罗斯Ira Pastan认为标签是可能的受体,因为他们觉得他们的存在。manbet手机版他们将被称为分子内分泌学家和他们认为这可能用放射性同位素标签材料。manbet手机版我被分配的项目标签ACTH受体,促肾上腺皮质激素,它是通过一对蛋白受体和我花了我两年放射性标签ACTH和显示,我可以将其绑定到一些网站的质膜肿瘤对ACTH的反应,所以这是一个ACTH响应我通过裸体小鼠的癌症。manbet手机版我们成功地这样做。manbet手机版工作并没有进一步不仅仅是开发这些放射性配体,但实际上,着火的想法在我的想象力!

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:这样做,对吧。manbet手机版进一步在我的载体是心脏病学的几年后,我真的很想接这个主题,但是我想要更多的心血管相关和肾上腺素能受体似乎符合要求比ACTH,所以这就是为什么我转向了肾上腺素能受体在早期的年代。

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manbet手机版Brian Kobilka:我打算成为一个心脏病专家。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:你在说什么,你的奖学金吗? !

manbet手机版布莱恩Kobilka:是的,所以我开始在鲍勃的实验室和差不多,除了重症监护室,唯一我真的完成了我的心脏病学奖学金,我没有完成。

manbet手机版但是你一开始打算成为一名医生吗?manbet手机版然后你转变的研究。manbet手机版我要问你,什么样的翻转你远离药到板凳上?

manbet手机版布莱恩Kobilka:我想我的意图,当时我在圣路易斯在内科医学培训,学术的医生。manbet手机版这意味着我将继续看到病人,我会找到一些的研究。manbet手机版当时我真的是重症监护医学非常感兴趣,我相信没有重症监护医学奖学金。manbet手机版这是心脏病或肺病学所以我决定进入心脏。manbet手机版我知道…我也真正感兴趣的研究,虽然我不能说我是真正感兴趣的肾上腺素能受体。manbet手机版我感兴趣的是使用肾上腺素等化合物的概念,在重症监护室。manbet手机版和杜克偃角心脏病学的奇妙的研究项目。manbet手机版你可以去杜克,你可以花至少一年半做研究,你可以这样做,这是真正吸引我度过三年照顾病人和真的想尝试研究。manbet手机版我不知道有多少地方我申请了,但是我很高兴接受到杜克和很高兴鲍勃选择让我在他的实验室里。

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manbet手机版布莱恩Kobilka:事实上,我继续把病人当我是一个家伙,主要兼职和周末,我不确定,但是我想我能说现在由于诉讼时效,但是当我搬到斯坦福我妻子通太阳开始医学院,所以我们的孩子们上学的年龄了。manbet手机版她开始在斯坦福大学医学院,所以我们有一个非常大的抵押贷款学费,我继续月光好几年的急诊室。

manbet手机版也许你还兼职,也许我们不应该谈论这个…你呢,鲍勃,你想成为一个医生吗?

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我非常想成为一名医生,并且怀有这一目标,我认为从我八岁或十岁。manbet手机版上周像布莱恩,我学会了,一个非常类似的经验,我的灵感来源于我的家庭医生,谁让家里电话,我决定,这就是我想做的事,我想没有别的目标而言,通过小学,高中和大学。manbet手机版我会说,布莱恩,我知道,那些真正显示研究早于我感兴趣,因为我知道布莱恩在大学导师的经验,我认为甚至赢得了奖,他的研究论文在耶鲁大学,如果我没有记错的话。manbet手机版我完全没有研究经历,直到我去了美国国立卫生研究院在1968年。manbet手机版事实上,我们在医学院有几个机会做两个月的选修课的研究-我从来没有一个我没有兴趣,我只希望临床选修课,所以称为sub-internships。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:没错。manbet手机版这是一个引人注目的环境。manbet手机版他们试图解剖是什么使它如此引人注目。manbet手机版我认为他们做得很好,但有些事情不能完全理解。manbet手机版很明显,他们得到了最优秀的人才,因为我们是如此竞争的立场和有一些出色的导师,但是…也许别的东西,这是难以定义的。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:完全正确。manbet手机版这不是我所想象的,我当然没有顺利开始,事情一开始就很糟糕。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我教了30年杜克。manbet手机版我要做一个旋转,六个星期,从30岁到60岁,在我60岁生日,因为各种各样的原因,我挂听诊器。

manbet手机版杜克,你追求这个艰巨的任务的净化β-adrenergic受体,花了15年的净化和克隆,这是一个任务。manbet手机版你,你在这条道路,净化的目标,这样你总是看的这么长远?

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:当然。manbet手机版这是一个目标对于很多人来说,许多年。manbet手机版有趣的事情…至少在我看来,现在的事情,这也许是历史修正主义,但是当我回顾这段时间,我的感觉是,我几乎从来没有想到我们会失败。manbet手机版我一直相信我们会成功的。manbet手机版当我回首现在,这有点疯狂,但这是我现在的感觉。manbet手机版我总是认为它将所有的工作,我不知道什么时候或者需要多长时间,但迟早我们会到达那里。manbet手机版我从来没有想到,也许它不会工作,这将是一个死胡同。

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manbet手机版布莱恩Kobilka:我想我总觉得有一天我会到达那里。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我认为这种乐观,你叫它什么?

manbet手机版Brian Kobilka:亨瑞克,我的一个同事从鲍勃的实验室称之为“非理性的乐观”。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:非理性的乐观,是的,有时这是…我认为这是一个好领导,质量,因为它是一种传染病,我认为,在军队,在实验室里的人,如果他们认为老板有任何疑问我们会得到,不培养你想要的那种态度。

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manbet手机版Brian Kobilka:这里,是的。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我没有,我甚至认为他第二次访问,我也没有。manbet手机版但在任何情况下,我没有,所以我是一个人才的好法官,我带他,视线看不见的。manbet手机版我想的一件事在一个实验室工作是好的manbet手机版团队精神manbet手机版不能100%,总是有一些奇怪的球或一些油和水混合物不能相处的人,但我认为总体上我们有很好的化学实验室的人。manbet手机版我想我总是给努力了真正意义上的热情为我们所做的。manbet手机版热情是你不能假的,你不能欺骗人。manbet手机版我记得在我60岁生日聚会,布莱恩和许多同伴来到,他们给各种谈论他们所记住。manbet手机版我记得一个博士后的时代,一个美妙的叫里克•Serione教授现…有一个名称的椅子上,在化学其实,康奈尔大学,是说的一件事让他去,他总是感觉到从我,他的项目,这是一个调整后的受体纯化,是最重要的项目在实验室里,他喜欢,直到有一天他和一些其他的家伙,他说:不,我觉得我的项目是最重要的。manbet手机版原来每个人都认为他们的项目是最,我猜我传播,可能因为我相信它,包括布莱恩的,这真的是最重要的项目在实验室里。

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manbet手机版Brian Kobilka:我认为是的。manbet手机版他总是很热情的和鼓励,你觉得你可以尝试任何事。manbet手机版我不记得有任何形式的限制甚至我们可以花试试,有时是完全疯了。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我觉得我教布莱恩的一件事是如何进入债务在实验室里,他一直很神,他的原因是我相信他可以告诉你。manbet手机版在实验室里的人可能根本不知道,但在一些场合当事情真的有热,我们在项目取得进展,我就会超支,我就不关心预算,我们会做我们需要做的事情。manbet手机版我叫在地毯上几次,都由董事长在医学、温嘉顿名叫吉姆,也由霍华德休斯医学研究所的负责人。manbet手机版霍华德休斯医学研究院的管理员,一个叫肯尼·赖特,他是一个很好的老南方的男孩,我记得两次就打发他,正如他所说的那样,“打我的手腕,把我在练习乐器的,因为我完全超支预算和他的安排的事情。manbet手机版另一方面,我们所做的工作有成绩,他是给我眨了眨眼睛,但是他带来的消息。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:是的,我认为布莱恩会有很多要说。manbet手机版我认为双方都有倾向于认为我们的实验室的第二个家庭,我的意思是你真的接近这个人,他们真的是…作为导师他们就像你的孩子,就像你的孩子,当他们离开巢穴并不意味着你就完蛋了,它持续了一生。manbet手机版那么我认为一些学员之间的关系,在实验室,在实验室里的人同时我认为成为同事和朋友的生活,这是一个非常非常特殊的债券。manbet手机版可能在我自己的实验室,如果有一个高峰期的东西滚动时,这是真正的年代和年代早期,许多人在我的实验室里当时在我们的领域是公认的先行者和布莱恩是好朋友和同事。manbet手机版我认为这对他们说话感觉不只是关于我的布莱恩,他们都是来这里自费,无法进入仪式,只是与我们在这里我想说,家庭方面的事情。

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manbet手机版Brian Kobilka:这是真的。manbet手机版没有有意识的决定,它将是这样,但似乎至少我成功找到的一部分人,我喜欢和愿意从事工作非常具有挑战性的项目。manbet手机版特别是我的妻子我认为特别是在过去的十年中,一些项目在实验室的研究生和博士后研究员风险太大,她将招收袖子我旁边和从事这些项目也帮助研究人员和研究生非常困难的项目,使其至少更可行的参与这些高风险项目。

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manbet手机版Brian Kobilka:它不仅是非常重要的,我和他们相处,他们在实验室里与他人相处,这是非常重要的化学实验室里。我会说实验室一直是最成功的,当人们再次一起工作,很有挑战性的项目,分享想法,分享试剂,真正采取合作项目——我认为这是真正的关键生产和愉快的体验。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我认为这是非常重要的两个布莱恩和自己的指导是年轻人。manbet手机版人们经常问我,因为我已成功地训练了这么多人,”指导的关键是什么?manbet手机版就像一切,没有一个正确的方法去做,就像没有一个正确的科学的方法。manbet手机版我认为很多人认为布莱恩和我自己的好导师,但我们的人格不能更不同,很明显我们不可能导师人以同样的方式,但最终我们都似乎做得相当不错。manbet手机版我想很多这只是你愿意投入自己的人,真正关心他们和关心他们的事业和成功。manbet手机版和挑战他们!manbet手机版将事情在他们面前,他们真的必须达到。manbet手机版如果你能给别人工作的经历在他们的潜能,真正做一些测试和扩展他们的限制,让他们感受就像成功这一水平,那么你所做的,因为他们知道那是什么感觉,他们知道他们有能力,他们愿意挑战自己的未来。

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manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我认为特别是布莱恩和我最近的工作一直在做,完全不同的工作,用自己的方式影响了潜在的发展更具体的药物,我们指的是药物的副作用更少。manbet手机版如果你回顾药理学中至少40年的历史,我一直参与,已经有一些进步,帮助我们以“我们”…我的意思是,我的意思是药物/——/,裁缝GPCR靶向药物的副作用较小。manbet手机版第一个发展是未知的受体亚型的说明。manbet手机版克隆技术革命改变了一切。manbet手机版当我开始我的职业生涯,我认为有三个肾上腺素能受体,然后,我想在早期med-seventies第四个被发现。manbet手机版当我们完成了我们的克隆我们有八个,然后增加了九分之一。manbet手机版有一个多巴胺受体,它去五;manbet手机版有一个毒蕈碱的,去五;manbet手机版有一个或两个或三个或——我忘了语气受体去15。manbet手机版随着越来越大的受体亚型可以得到更多和更具体的行动,因为你没有得到的脱靶效应不同的亚型。 But now I think there may be even other ways in which we can get greater specificity.

manbet手机版我的一件事在过去十年中一直是事实,除了信号通过g细胞内受体也可以通过不同的分子称为β-arrestin信号。manbet手机版这是一个分子,我们发现了20多年前作为一个关键的部分机制,使受体,结果他们各自的蛋白信号,但同时,我们最近才开始欣赏,作为备用信号机制。manbet手机版现在事实证明,你可以设计药物将激活信号通过g蛋白或/——/通过相同的受体。manbet手机版对于一些药物原来预期的效果通过药物实际上是介导的g,但有些副作用是通过β-arrestin介导信号,反之亦然。manbet手机版如果你有一种药物,可以针对一个或其他机制你可以得到一些副作用,事实上有几个这样的例子化合物现在在早期阶段的临床试验。manbet手机版这可能是一个例子,我的工作最近几年可能影响获得更具体的药物比我们用更少的副作用。

manbet手机版至于晶体结构?

manbet手机版布莱恩Kobilka:我认为有两种方式,我们可能会促进更多的选择性药物的发展。manbet手机版一个是我们更多的了解绑定口袋特别相关的受体是如何相似的/——/资产从绑定的口袋里。manbet手机版我们发现外面的绑定的口袋里有更大的多样性,可以取样和一些药物做样本,例如结构,我们最近获得尚未发表,这是一个名为/——/的药物用于治疗哮喘。manbet手机版它非常有选择性的β2β1,部分原因是它的延伸,我们称之为/——/口袋进更多的/——/表面样品β1和β2之间。manbet手机版我认为这是一个机会的结构将给我们一个机会来设计药物,可能更有选择性。manbet手机版另一种是利用非常规绑定的口袋。manbet手机版首先也变构绑定口袋,例如最诊所受体是众所周知的。manbet手机版可能还有其他制药表面受体包括内部表面的受体,我们可能探索,从甚至还将有更大的结构差异密切相关的受体,β1和β2说。manbet手机版这些是几个机会发展更有选择性药物。

manbet手机版所以第一次真的可以使用结构结构辅助药物设计吗?

manbet手机版布莱恩Kobilka:是的,我认为我们的一个同事,Brian Shoichet真的是在前面使用前面计算/——/列示,他喜欢说,GCPRs是真正伟大的绑定口袋/——/筛选。

manbet手机版最终,事情发生在那一天当你接到电话是你10月都转化为化学家,因为你被授予诺贝尔化学奖。狗万世界杯manbet手机版我想如果你做晶体学是很好,但在你的情况下,我想这是一个有点意外被授予诺贝尔化学奖。

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:这的确是一个大惊喜,事实上最近我告诉别人,我只成功地告诉我的两个五个孩子个人的奖,因为Facebook,它传播非常迅速,但我的一个儿子已经学了关于这个几乎立即在Facebook上。manbet手机版他住在纽约,他叫他的妹妹在加州,所以是早上3点她的时间,所有激动他说“爸爸获得了诺贝尔奖”——这是周三早上,她只是说,“不,他没有。”狗万世界杯manbet手机版她说“你错了”。manbet手机版“不不,我只是听说,他赢了。manbet手机版”她说,“不不,你听过和平奖周一,在医学上,他没有得到它。manbet手机版他说:“不,他是化学奖。manbet手机版”“化学?manbet手机版那是什么?manbet手机版“这是有趣的。manbet手机版在我的职业生涯我发表了成百上千的论文,但是我发表的单一出版车辆绝大多数我的工作manbet手机版《生物化学》杂志上manbet手机版单一日报到目前为止,甚至不是一个封闭的部分。manbet手机版从这个意义上说,如果有一个词可以应用到我的工作,我猜是生物化学或生物化学是化学的一个分支。manbet手机版我们有一些有趣的事实,我们现在化学家。

manbet手机版我要问最后一个问题,它怎么贴上标签,不管它是化学或生物化学吗?

manbet手机版罗伯特·j·莱夫科维茨:我认为从某种意义上说没有。manbet手机版我想它显示的是多么的化学、生物学和医学之间的接口…叫我很多东西在我的时间,不是所有的愉快的,但是我可以处理的化学家。manbet手机版多年来,人们总是去:鲍勃,总有一天你会获得诺贝尔奖。狗万世界杯manbet手机版很高兴听到尽管它似乎没有发生,但如果它发生了,我总是认为在医学和化学。manbet手机版我想我得感谢布莱恩。

manbet手机版布莱恩Kobilka:我想我可能需要一些像被授予诺贝尔化学奖。manbet手机版我认为医学和生理学是美妙的,但我是一个化学家,想要为年。

manbet手机版这是一个很高兴和你说话。manbet手机版非常感谢。manbet手机版只是我仍愿你有个美好的诺贝尔周在斯德哥尔摩。

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