manbet手机版科学背景:
manbet手机版发现通过抑制负性免疫调节治疗癌症

manbet手机版科学背景

manbet手机版发现通过抑制负性免疫调节治疗癌症

manbet手机版2018年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们通过抑制负性免疫调节来治疗癌症。manbet手机版早在150年前，人们就曾尝试使用感染因子来刺激对癌症的免疫反应。manbet手机版从那时起，基础免疫学和肿瘤生物学领域的许多开创性发现，包括一些获得诺贝尔奖的发现，使人们能够更深入地了解这些过程。狗万世界杯manbet手机版1996年，James P. Allison及其同事利用这些积累的知识证明了针对T细胞表面分子CTLA-4的抗体能够释放免疫反应，从而治愈了小鼠的肿瘤。manbet手机版在此之前，Tasuku Honjo的实验室已经发现了一种名为PD-1的新分子。manbet手机版与CTLA-4类似，PD-1也起到刹车的作用，可以阻止T细胞杀死癌细胞。manbet手机版在生物医学公司的帮助下，艾利森成功地将抗ctla -4的新概念发展到晚期黑色素瘤患者的临床治疗中。manbet手机版针对PD-1及其配体PD-L1的抗体的使用现在已被批准用于几种癌症形式，这种治疗甚至更有效。manbet手机版迄今为止，抗ctla -4和抗PD-1联合治疗获得了最好的临床效果。manbet手机版这些抗体被称为免疫检查点抑制剂，两位获奖者的开创性发现为癌症治疗增加了一个新的支柱。

manbet手机版癌症

manbet手机版癌症是由不受控制的细胞增殖和迁移引起的一组疾病的通用术语。manbet手机版这导致肿瘤块异常生长，首先在器官内，然后浸润邻近组织。manbet手机版最终，癌细胞还可以通过血液或淋巴管在远处的器官上定植，即所谓的转移，导致发病率和死亡。manbet手机版疾病的症状、病程和预后因组织来源而异。manbet手机版癌症的风险随着年龄的增长而增加，世界人口寿命的显著延长导致癌症成为一个日益严重的问题。manbet手机版生活方式和环境因素也增加了这种发展，吸烟是最重要的因素。

manbet手机版根据世卫组织的数据，2018年全球估计有1800多万人被诊断患有癌症(全球癌症观察，2018年)。manbet手机版今天，在经济更发达的国家，三分之一的人会患上癌症，据估计，在20年内，这一数字将达到二十分之一。manbet手机版在过去的50年里，这个数字一直在稳步增长。manbet手机版在同一时期内，根据五年生存期估计，治愈患者的比例从不足三分之一增加到三分之二以上。manbet手机版尽管如此，这些都是平均数字，掩盖了主要的差异——不同器官的癌症之间，同一器官的早期和晚期疾病之间，以及不同国家之间。manbet手机版转移的发生往往意味着不可能治愈这种疾病，即使可以通过不同的治疗延长生命。manbet手机版在经济欠发达的国家，患者得到诊断和治疗的比例较低，导致治愈率较低，平均生存期较低。

manbet手机版科学发现为更好地了解这种疾病以及新的治疗方法铺平了道路。manbet手机版病因和发病机制是复杂的，但所有的癌症都表现出一定的特征(Hanahan & Weinberg, 2011)。manbet手机版其中一些涉及调节分裂、死亡、代谢和迁移的内在细胞过程;另一些则影响肿瘤微环境中与形成血管或基质的细胞以及免疫系统细胞的相互作用。manbet手机版每一种特征都受到多种途径的影响，这些途径由于癌细胞基因的改变而失去功能。manbet手机版其中一些遗传变化可以通过种系DNA遗传，而大多数是在受各种外部因素影响的过程中通过体细胞突变获得的。

manbet手机版一些导致今天对癌症认识的发现代表了已被授予诺贝尔生理学或医学奖的突破。狗万世界杯manbet手机版获奖的发现包括作为病因的感染(如感染)manbet手机版劳斯manbet手机版1966年，用于肿瘤诱导病毒;manbet手机版这苏珥是Hauzenmanbet手机版2008年，人类乳头瘤病毒是宫颈癌的病因);以及细胞基因和病毒基因在发病机制中的关系(例如manbet手机版巴尔的摩manbet手机版，manbet手机版杜尔贝科manbet手机版而且manbet手机版>manbet手机版1975年，将逆转录病毒基因信息整合到DNA中;manbet手机版主教manbet手机版而且manbet手机版Varmusmanbet手机版1989年，病毒致癌基因的细胞起源)。manbet手机版此外，一些新颖的治疗方法也获得了诺贝尔生理学或医学奖狗万世界杯manbet手机版哈金斯manbet手机版1966年，用于前列腺癌的激素治疗;manbet手机版Elionmanbet手机版而且manbet手机版环节manbet手机版1988年，发现影响核酸代谢的细胞抑制药物的新原理;1990年，发现用于治疗某些血癌的骨髓移植。manbet手机版这些疗法是在上世纪下半叶引入的，以补充传统的手术和放射治疗方法。manbet手机版其他诺贝尔奖，包括化学奖，授予了与癌症有关的DNA复制、细胞周期机制、凋亡和基因组完整性等基本细胞功能的突破性发现。

manbet手机版尽管取得了这一显著进展，但世界上大多数国家的癌症发病率仍在上升，部分原因是寿命的延长和诊断的改善;三分之一的人会患上这种疾病，六分之一的人会死于癌症(全球癌症观察，2018年)。manbet手机版2018年，全球癌症死亡人数估计将超过900万人。manbet手机版科学知识带来了预防和早期诊断的方案。manbet手机版然而，即使大幅改善预防方案也不能解决问题，因为据估计，至少50%的病例可能是由正常衰老过程中发生的自发DNA突变积累引起的(Tomasetti et al.， 2013)。manbet手机版迫切需要新型的治疗方法，在正常细胞和癌细胞的基础研究方面进行了巨大的投资，目的是获得基础知识，作为新的治疗概念的平台。

manbet手机版肿瘤免疫治疗直到1995年

manbet手机版纵观历史，有许多关于肿瘤在感染发作后消失的报道，而对实验性感染作为癌症患者治疗的调查可以追溯到19世纪晚期^{manbet手机版th}manbet手机版世纪。manbet手机版这种治疗背后的基本概念是，感染可能会刺激免疫系统，导致对肿瘤的免疫排斥。manbet手机版在这一领域最著名的研究是美国外科医生威廉·b·科利(William B. Coley)，他在19世纪90年代初报告了通过反复“接种丹毒”(即培养的活链球菌)治疗恶性肿瘤的研究(Coley 1891)。manbet手机版然而，150年前，德国临床医生在这一领域进行了首次尝试(Busch, 1868, Fehleisen, 1882)。manbet手机版虽然感染疗法在许多肿瘤患者中得到了应用，但临床结果各不相同，这引起了医学界的怀疑。manbet手机版今天，这一概念表现为膀胱肿瘤患者皮内和腔内交替给药卡介苗(Morales et al 1976;; Alexandroff et al.， 1999)。

manbet手机版20世纪初^{manbet手机版th}manbet手机版世纪以来，感染因子对肿瘤影响的机制尚不清楚，但免疫可以影响肿瘤发展的概念已经存在。manbet手机版在上世纪初，Leo Loeb提到了免疫对实验性移植肿瘤生长的可能作用(Loeb, 1902)。manbet手机版显然，对免疫系统有基本的了解是必要的。manbet手机版建立了小鼠近交系。manbet手机版利用这种新的可能性，人们发现小鼠组织相容性-2 (H-2)位点上的等位基因是肿瘤移植的关键决定因素(Snell & Higgins, 1951)和manbet手机版乔治·d·斯内尔manbet手机版1980年，他因在这一领域的工作而获得诺贝尔奖。manbet手机版这些突破性的发现为理解淋巴细胞如何利用主要组织相容性复合体(MHC)分子来区分“自我”和“非自我”，并通过这一过程识别和消除感染性入侵者铺平了道路。manbet手机版与此相关，1996年的诺贝尔奖授予狗万世界杯了manbet手机版彼得·c·多尔蒂manbet手机版而且manbet手机版Rolf M. Zinkernagelmanbet手机版"关于细胞介导免疫防御特异性的发现"

manbet手机版另一个20世纪初的例子^{manbet手机版th}manbet手机版这个世纪与诺贝尔奖得主有关manbet手机版保罗•埃尔利希manbet手机版1908年的诺贝尔和平奖得主是她的丈夫manbet手机版伊利亚·伊里奇·梅奇尼科夫manbet手机版"以表彰他们在豁免方面的工作"。manbet手机版他深入讨论了自然免疫和获得性免疫对癌症的潜在影响(Ehrlich, 1909)。manbet手机版六十年后manbet手机版弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士manbet手机版他因“发现获得性免疫耐受”而获得1960年诺贝尔奖，他提出免疫系统可以作为癌症的监测系统(Burnet, 1970)。

manbet手机版免疫治疗肿瘤的信念的一个标志是，免疫学领域的很大一部分资金都被用于癌症研究。manbet手机版这导致了肿瘤免疫学的一些基本发现，例如肿瘤特异性抗原(Klein & Klein, 1962)及其分子性质(Lurquin等人，1989)，细胞毒性T细胞杀死肿瘤细胞(Brunner等人，1968)，肿瘤浸润淋巴细胞(Klein等人，1977)及其在免疫治疗中的作用(Rosenberg等人，1986)以及肿瘤进展过程中的免疫选择和免疫编辑(Dunn等人，2002)。manbet手机版大量关于实验动物研究的报告表明，免疫系统对肿瘤生长具有深远的有益影响。manbet手机版然而，将这些发现转化为临床治疗几乎无一例外地失败了。manbet手机版此外，许多病例报告描述了与免疫疗法相关的癌症患者的治疗效果，但在这里，当这些新方法在对照临床研究中进行测试时，在翻译复杂的方案时通常存在失败或后勤问题。manbet手机版有一些成功的例子，其中一个是异基因骨髓移植，除了作为造血组织的替代品，还能引起移植物抗白血病效应(Weiden et al.， 1979)。

manbet手机版此外，在20世纪80年代，开发了两种不同的方法，使用复杂的方案，涉及患者的体外淋巴细胞培养，一种基于肿瘤浸润淋巴细胞(Rosenberg等，1990年)，另一种基于基因治疗概念，即嵌合抗原受体(CAR) T细胞的产生(June & Sadelain, 2018年)。manbet手机版2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)和今年，欧洲药品管理局(EMA)批准了自体CAR-T细胞移植用于白血病的治疗。

manbet手机版T细胞活化和共刺激的概念

manbet手机版T细胞一直处于免疫学的中心阶段，但直到20世纪80年代，它们的抗原识别受体仍然难以捉摸，而B细胞上的抗原特异性受体已经被很好地描述。manbet手机版因此，在分化过程中，已知B细胞会重新排列它们的免疫球蛋白基因(诺贝尔奖得主)manbet手机版Susumu Tonegawamanbet手机版在1987年)，将产生的免疫球蛋白蛋白表达在它们的表面，并将其大量分泌到体液中。manbet手机版1975年开发出单克隆抗体技术manbet手机版乔治·J·F Köhlermanbet手机版而且manbet手机版塞萨尔Milsteinmanbet手机版，他们因此获得了1984年的诺贝尔奖，为识别新的细胞表面标记狗万世界杯铺平了道路。manbet手机版这项技术不仅对识别T细胞上的关键分子至关重要，而且对今年诺贝尔奖授予的新疗法也至关重要。

manbet手机版对细胞适应性免疫反应的理解在20世纪80年代取得了重大进展。manbet手机版在这十年中，T细胞受体(TCR)被鉴定出来，并揭示了它与mhc相关肽在抗原提呈细胞上的相互作用。manbet手机版T细胞的重要调节因子白细胞介素-2基因被克隆，TCR信号传递的机制也开始被了解。manbet手机版很明显，TCR和MHC抗原之间的相互作用不足以激活T细胞，导致了共刺激的概念。manbet手机版在20世纪80年代和90年代，涉及世界各地许多实验室的潜在机制的破译是一个渐进的过程。

manbet手机版在TCR共刺激中发现的第一个细胞表面分子是CD28，它最初是由T细胞和胸腺细胞上识别该蛋白的单克隆抗体发现的(Hansen et al.， 1980)。manbet手机版CD28被发现与TCR复合物协同激活T细胞(Martin et al.， 1986)。manbet手机版四年后，CD28的配体被鉴定为B7分子(现在称为CD80)，它在抗原提呈细胞上表达(Linsley et al.， 1990)。manbet手机版陈lieping Chen, Peter Linsley和同事(Linsley等人，1992)通过证明B7基因转移到肿瘤细胞会引起排斥反应，提出了共刺激在肿瘤免疫学中的作用，James P. Allison的小组也证明了这一点(Townsend & Allison, 1993)。

manbet手机版CTLA-4作为负调控因子的鉴定

manbet手机版1987年，也就是manbet手机版CD28manbet手机版在Pierre Golstein (Brunet et al.， 1987)的实验室中克隆了T细胞表达cd28相关分子CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)的cDNA，也称为CD152。manbet手机版CTLA-4的功能尚不清楚，但在结构上CD28和CTLA-4都属于免疫球蛋白超家族。manbet手机版目前已知CTLA-4蛋白存在于静息T细胞内，但激活后会迅速转移到膜上(Lindsten et al.， 1993;; Linsley et al.， 1996)。manbet手机版与其他T细胞相反，它在调节性T细胞中以膜蛋白的形式组成性表达(Takahashi et al.， 2000)。manbet手机版Linsley等人(1991)利用可溶性CTLA-4- ig证明了与CD28类似的CTLA-4与B7结合，但具有更高的亲和力。manbet手机版在接下来的几年里，人们普遍认为CD28和CTLA-4以一种相似的共刺激方式起作用。manbet手机版然而，1994年，Jeffrey Bluestone、Craig Thompson及其同事(Walunas et al.1994)以及随后的Krummel & Allison(1995)得出结论，CTLA-4反而是T细胞激活的负调节因子。manbet手机版这最初被解释为对T细胞的内在作用，其中CTLA-4会诱导负信号干扰TCR和共刺激受体诱导的正信号。manbet手机版今天将讨论几种替代或补充的解释。manbet手机版上述两项研究都是通过产生针对CTLA-4的单克隆抗体而实现的。 Inactivation of themanbet手机版Ctla4manbet手机版基因，在阿琳实验室进行

manbet手机版Sharpe和Tak Mak证实并进一步证实了其负调控作用，因为这些小鼠出现了与T细胞增殖相关的非常严重的自身免疫性疾病(Tivol等人，1995;;Waterhouse等人，1995)。manbet手机版可溶性CTLA4-Ig后来被Linsley及其同事用作阻断共刺激的诱饵，并将其开发成治疗类风湿关节炎的药物abatacept (Linsley et al.， 1992)。

manbet手机版抗CTLA-4抗体对动物肿瘤生长的抑制作用

manbet手机版当一些研究人员利用这一新知识开发治疗自身免疫的方法时(Lenschow et al.， 1992)， Allison走了另一条路。manbet手机版尽管以前屡遭失败，他仍打算找到治疗癌症的方法。manbet手机版他试图阻止CTLA-4引起的负面影响，从而释放免疫反应。manbet手机版与肿瘤免疫学中的大多数其他概念不同，T细胞不需要了解哪些抗原会被识别，这种策略对特定类型的肿瘤没有选择性，但本质上是通用的。manbet手机版第一个实验于1994年底在他位于加州大学伯克利分校的实验室进行，在圣诞节期间立即盲法重复。manbet手机版移植了肿瘤的小鼠用抗CTLA-4单克隆抗体治疗。manbet手机版结果是惊人的(manbet手机版图1、图4manbet手机版)，并最终导致了一项开创性的发现，即这种针对免疫系统的治疗在荷瘤小鼠中具有治疗潜力(Leach et al 1996)。manbet手机版因此，(1)作者证实了阻断CTLA-4会增强T细胞抗肿瘤反应的假设，(2)即使是预先建立的肿瘤也被发现是敏感的，(3)排斥反应之后是持久的肿瘤免疫，(4)两种类型的肿瘤都被测试并都有反应。manbet手机版研究的肿瘤细胞系之一是结肠癌，与小鼠B7.1 (CD80)基因转染和不转染一起使用。manbet手机版两种细胞都对针对CTLA-4的抗体治疗有反应。

manbet手机版这项工作代表了免疫疗法新概念的诞生。manbet手机版具有类似抗肿瘤反应能力的单克隆抗体现在常被称为免疫检查点抑制剂(ICIs)。

manbet手机版Allison实验室最初在其他动物肿瘤模型中进行了大量研究，包括前列腺癌(Kwon et al.， 1997)、乳腺肿瘤(Hurwitz et al.， 1998)和黑色素瘤(van Elsas et al.， 1999)。manbet手机版其中一些研究包括联合治疗，如使用抗ctla -4和免疫刺激细胞因子GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)。manbet手机版在很短的时间内，艾利森证明了几种不同类型的肿瘤对相同的治疗策略有反应。manbet手机版考虑到之前在小鼠身上证明的免疫疗法的许多失败，将这一概念发展到临床实践仍然是一个挑战——这能实现吗?

manbet手机版临床免疫检查点抑制剂治疗进展

manbet手机版将这项研究转化为临床应用成为艾利森的一个长期目标。manbet手机版当时，制药行业对基于消除免疫反应制动器的治疗方法的兴趣非常有限，不知道肿瘤细胞上识别出哪些抗原。manbet手机版此外，缺乏CTLA-4的小鼠严重的自身免疫表型构成了严重副作用的主要风险。manbet手机版然而，通过不懈的努力，艾利森最终与小型生物技术公司Medarex的艾伦·科曼建立了合作关系。在合作中，艾利森获得了一项基于转基因小鼠的技术，使产生人类单克隆抗体成为可能。manbet手机版1999年开发了一种名为MDX-010的抗ctla -4 IgG1单克隆抗体，后命名为ipilimumab (Wolchok et al.， 2013)。manbet手机版百时美施贵宝公司随后收购了Medarex，并继续进行临床开发。manbet手机版通过这些研究，Jedd Wolchok和Stephen Hodi与百时美施贵宝公司的科学家一起推进了研究新ICI的临床项目。

manbet手机版在首次人体研究中，MDX-010在I期临床试验中以3mg /kg的单次剂量给予9名患者，并在一些黑色素瘤患者中观察到反应(Hodi et al.， 2003)。manbet手机版同年，另一项试验报告了一些接受治疗的黑色素瘤患者的完全消退，同时也观察到严重的自身免疫副作用(Phan et al.， 2003)。manbet手机版反应通常记录在化疗之后。manbet手机版一个特别的特点是观察到，由于免疫细胞的浸润，最初的治疗甚至可能增加肿瘤体积，即"伪进展"，而不是像通常的化疗或放疗那样立即减少肿瘤体积。

manbet手机版此外，还开展了其他临床研究，主要突破来自一项治疗不可切除的转移性黑色素瘤的III期试验，该试验显示总生存率显著提高(Hodi et al.， 2010)。manbet手机版该试验也是随后2011年FDA和EMA批准anti-CTLA-4的基础。

manbet手机版PD-1受体的发现及其在免疫反应中的作用

manbet手机版今年诺贝尔奖授予的第二个发现也是源于好奇心驱动的基础研究，而主要不是针对癌症。manbet手机版PD-1 (CD279)早在20世纪90年代初就被日本京都大学的Tasuku Honjo团队发现并克隆(Ishida et al.， 1992)，当时共刺激领域正取得爆炸性进展，但在Allison发现CTLA-4抑制治疗癌症之前。manbet手机版当时，Honjo和他的同事们假设PD-1，通过减法杂交分离出在死亡小鼠细胞中过表达的mrna，可能参与调节细胞凋亡的途径。manbet手机版因此，他们使用首字母缩写PD(用于manbet手机版Pmanbet手机版程序单元manbet手机版Dmanbet手机版容易的)。manbet手机版开放阅读框预测了一种具有跨膜区域的蛋白质，与免疫球蛋白基因超家族有远亲关系。manbet手机版后续研究报告了该基因的结构和染色体位置(Shinohara et al.， 1994)，以及PD-1单克隆抗体的产生，用于在活化的T细胞和b细胞以及未成熟的胸腺细胞上表达(Agata et al.， 1996;; Nishimura et al.， 1996)。

manbet手机版PD-1的功能多年来一直难以捉摸。manbet手机版本庶子启动了一项雄心勃勃的计划，以充分了解其功能，在该计划中，缺乏这种分子的小鼠的生成是关键。manbet手机版首批具有C57Bl基因背景的“敲除”小鼠仅表现出轻微的、有趣的表型，包括一些脾肿大和增强的B细胞增殖(Nishimura et al.， 1998)。manbet手机版晚年，小鼠患上狼疮样疾病Nishimura等人，1999)。manbet手机版从第一次发现到清晰的图像出现，花了近10年的时间。manbet手机版到那时，具有多种遗传背景的其他敲除菌株揭示了不同类型的T细胞驱动自身免疫综合征(Nishimura和Honjo, 2001;; Nishimura等人，2001)，即类似上述CTLA-4敲除小鼠的模式。manbet手机版Honjo得出结论，PD-1类似于CTLA-4，通过负性控制免疫反应发挥作用。manbet手机版那时，已经发现PD-1属于扩展的CD28/CTLA-4受体家族，并且细胞质尾含有一个重要的“免疫受体酪氨酸基开关基序(ITSM)”(Okazaki et al.， 2001)。

manbet手机版与此同时，本庶子和他的同事们也在寻找PD-1的配体。manbet手机版他们与Gordon Freeman和Clive Wood的团队(Freeman et al, 2000)一起鉴定了它，并将其命名为PD-1配体(PD-L1)。manbet手机版在寻找B7配体家族基因的过程中，Lieping Chen (Dong et al.， 1999)的实验室已经在一年前描述了该分子的人体等价物。manbet手机版鉴定的分子B7-H1不是CD28或CTLA-4的配体，本研究没有研究与PD-1的结合。manbet手机版Freeman等人的报告(2000年)也是第一个讨论某些肿瘤可能使用PD-L1抑制抗肿瘤免疫反应的可能性的，根据观察，该分子不仅在巨噬细胞、树突状细胞和其他免疫细胞中表达，而且在某些癌细胞中也有表达。manbet手机版此后不久，在Freeman、Honjo和Sharpe小组的进一步合作中，PD-1的第二个配体PD-L2 (CD273)被确定(Latchman et al.， 2001)。

manbet手机版PD-1阻断剂可以治疗癌症

manbet手机版PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤免疫反应的一般概念首次在2002年发表的两项研究中得到验证，一项来自Chen的实验室(Dong et al 2002)，另一项来自Minato和Honjo的京都小组合作(Iwai et al 2002)。manbet手机版这两份报告都关注了肿瘤细胞上表达的PD-L1分子，表明这种配体的表达可以保护转化细胞免受体内免疫攻击，并且可以被PD-L1抗体逆转。manbet手机版Iwai等人的论文首次讨论了基于阻断PD-1和CTLA-4通路的联合治疗中可能的协同效应。manbet手机版PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫学中的作用的概念现已确立(Carrera & Collins, 2002;; Greenwald et al.， 2002;; Dong and Chen, 2003)。

manbet手机版第一个将PD-1受体抗体用于治疗小鼠实验性癌症的研究发表于2005年(manbet手机版图2、图4manbet手机版)．manbet手机版Honjo团队的论文提出了几个关键结论，正确地预测了今天出现的临床模式:抗pd -1治疗可以a)诱导免疫反应，也可以对不表达可检测的PD-L1或PD-L2的肿瘤产生免疫反应b)至少与CTLA-4治疗肿瘤一样(甚至更有效)c)导致比CTLA-4更严重的自身免疫副作用(Iwai et al, 2005)。manbet手机版与此同时，Chen的小组使用B7-H1/PD-L1转染的癌细胞，证明了PD-1或PD-L1抗体抑制在治疗高水平配体表达的肿瘤中的有效性(Hirano et al, 2005)。

manbet手机版这一发展导致了基于PD-1抑制的临床研究，Honjo和同事已经根据这一概念申请了专利。manbet手机版Ono制药公司在早期阶段与Bristol- Myers Squibb合作开发针对PD-1的临床级抗体。manbet手机版PD-1抗体nivolumab的临床试验由Suzanne Topalian领导。manbet手机版2006年开始的第一阶段研究表明，该药物具有良好的耐受性(Brahmer et al.， 2010)。manbet手机版两年后，Topalian等人报道了在296例患者中使用抗pd -1抗体的I期研究，表明抗pd -1抗体在治疗不同肿瘤类型的晚期疾病方面具有显著疗效(manbet手机版图3manbet手机版)．manbet手机版在20-25%的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤或肾癌患者中观察到客观缓解，其中大多数是持续性的，一些导致肿瘤完全消退(Topalian et al.， 2012)。manbet手机版14%的患者发生严重不良事件，主要是肺炎。manbet手机版默克公司(Merck)开发的另一种PD-1抗体pembrolizumab(当时称为lambrolizumab)的I期试验在135名黑色素瘤患者中也显示出非常积极的结果，38%的患者有临床反应，其中大多数是持久的，其中一些患者对抗ctla -4治疗没有反应(或停止反应)(Hamid et al.， 2013)。manbet手机版与此同时，几项随机III期试验，将PD-1抗体治疗与接受标准化疗的患者进行比较，证实了其疗效和安全性(Brahmer等，2015;;Borghaei等，2015;;Motzer等，2017)。manbet手机版2014年在日本获得了首个上市和生产许可。manbet手机版同年晚些时候，FDA通过加速和突破性备案途径批准了两种不同的抗PD-1抗体，pembrolizumab和nivolumab，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。manbet手机版2015年3月，FDA批准转移性鳞状非小细胞肺癌患者使用PD-1阻断剂，同年EMA在欧洲批准使用PD-1阻断剂治疗黑色素瘤。

manbet手机版今天使用检查点抑制的癌症治疗

manbet手机版自从第一次给病人注射抗ctla4抗体以来，已经过去了15年多，而第一次使用抗pd -1抗体治疗是在12年前。manbet手机版今天，不仅基于每种抗体的单一治疗，而且基于联合治疗，有了可靠的临床经验。manbet手机版ICIs的引入极大地改变了晚期转移性黑色素瘤患者的情况。manbet手机版大多数反应是持久的，无瘤生存曲线显示一个平台期。manbet手机版在切除的III期和IV期黑色素瘤中，与ipililumab抗ctla -4治疗相比，抗pd -1的结果显著改善(Weber et al.， 2017)。manbet手机版在切除的III期黑色素瘤中，用派姆单抗治疗18个月后无复发生存率为71% (Eggermont, 2018)。manbet手机版考虑到实体瘤的转移性疾病，这是一个惊人的进展，以前大多数患者在两年内死亡。

manbet手机版虽然多项研究结果表明，与抗CTLA-4相比，抗PD-1或其配体PD-L1的ICIs可产生更好的治疗效果，但同时阻断CTLA-4和PD-1的联合治疗似乎可在两种黑色素瘤中诱导更强的抗肿瘤效果(Wolchock等人，2013;;Wolchock等人，2017)，描述在manbet手机版图5manbet手机版在肾细胞癌中(Motzer等，2018)，可能是因为不同的作用机制。manbet手机版正如预期的那样，存在严重的自身免疫形式的副作用，特别是在抗ctla -4治疗期间(Eggermont等人，2018;;Postow等人，2018)。manbet手机版尽管临床表现不同，但无论采用哪种治疗方法，免疫相关不良事件的发生率都很高，因为免疫系统不再完全控制。manbet手机版CTLA-4的抑制，严重的结肠炎或影响垂体-肾上腺轴的内分泌功能障碍并不少见，而甲状腺炎在抗CTLA-4或抗pd - 1/PD-L1治疗的患者中表现出类似的频率。manbet手机版由于无法产生内源性皮质醇，无论是由垂体炎症还是肾上腺皮质破坏引起的肾上腺功能不全都可能危及生命，但可以很容易地用氢化可的松补充剂治疗，而肺炎可能需要用合成类固醇或针对肿瘤坏死因子(TNF)的单克隆抗体治疗进行积极的免疫调节治疗。manbet手机版与许多癌症治疗方式一样，与免疫检查点治疗相关的不良反应在某些情况下可能是致命的。

manbet手机版ICIs已经彻底改变了肿瘤的治疗，以前很少有宝贵的治疗方法，虽然仍然有许多患者没有反应，但有许多长期的幸存者。manbet手机版使用其他形式的治疗，在某些肿瘤(如晚期黑色素瘤和NSCLC)患者中，持久无复发生存是极其罕见的。

manbet手机版目前，世界范围内正在开展针对几乎所有癌症形式的大量研究，由CTLA-4和PD-1及其配体的研究所启动的发展很可能会继续下去。manbet手机版据报道，抗pd -1治疗在几种类型的癌症中取得了有希望的结果，即使在治愈和长期生存方面的信息仍然有限。manbet手机版到目前为止，FDA批准了六种抗pd -1或抗pd - l1抗体。manbet手机版反应频率最高的肿瘤(50-90%)是霍奇金淋巴瘤，特别是在基因扩增导致PD-L1和PD-L2过表达的患者中(Ansell等，2015)，皮肤的默克尔细胞癌，是病毒来源(Nghiem等，2016)，在任何来源的微卫星不稳定癌症中，由于错配修复缺陷而具有高突变负荷(Le等，2017)，以及在携带大量紫外线诱导突变的纤维质黑色素瘤中(Eroglu等，2015)，manbet手机版2018)。manbet手机版顺便说一句，抗PD-1抗体是2016年FDA根据癌症的遗传特征(而不是疾病的器官或组织学起源)批准的第一类药物。

manbet手机版这种发展很可能会继续下去，包括联合治疗——使用不同的药物来释放免疫反应的负调控，但也可以将其与激活或改善免疫反应的策略相结合(例如疫苗接种、过继细胞治疗)，或简单地将其与辅助或新辅助方案中的现有模式(手术、化疗、放疗、激素治疗和靶向特定途径的药物)相结合。manbet手机版新型集成电路无疑将为这一发展增添额外的燃料，在生物技术和制药行业的管道中有许多候选。

manbet手机版临床反应的机制和如何预测

manbet手机版到目前为止，检查点疗法发挥作用的常见和一般机制是通过释放T细胞的负性控制，从而对肿瘤产生更强和更持久的免疫反应。manbet手机版活检的免疫组织学和转录组学研究表明，肿瘤浸润T细胞的比例，以及治疗前或治疗期间肿瘤中免疫激活的迹象，与良好的结果相关(Ribas & Wolchok, 2018)。manbet手机版一项对1535名接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的分析表明，HLA I类位点的最大杂合度提高了总生存率，这表明抗原呈递到T细胞发挥了关键作用(Chowell等人，2018)。manbet手机版肿瘤细胞对抗PD-1治疗的原发性和获得性耐药的分子机制集中在抗原提呈机制的改变(例如b2-微球蛋白的丢失，Zaretsky等，2016)和控制PD-L1表达的IFN-g受体通路(Ribas & Wolchok, 2018)。

manbet手机版这些反应包括并受几种下游机制的影响，也由免疫系统的其他细胞介导。manbet手机版这些细胞和各种分子作为生物标志物被深入研究，应该强调的是，关键的效应机制可能在肿瘤、疾病阶段和患者之间有所不同，这取决于他们的遗传结构以及他们以前的免疫反应。

manbet手机版关于初始T细胞激活的上游过程如何与患者的反应相关，有几个有趣的观察结果。manbet手机版这些过程包括肿瘤中的突变负荷，以及因此导致的抗原表达、既往感染或疫苗接种，以及结肠或皮肤等利基中的微环境和微生物组(Snyder等，2014;;Rizvi等，2015;;Van Allen等，2015;;Le等，2017;;Mariathasan, 2018;; Tauriello等，2018;;Gopalakrishnan等，2018;;Routy等，2018)。

manbet手机版抗体干扰负调控的实际机制也很复杂。manbet手机版研究表明，由于受体表达动力学和配体表达模式，CTLA-4和PD-1通路之间的时间和空间差异，导致在免疫应答中发挥不同和互补的作用，从而在联合治疗中产生协同效应。manbet手机版最初认为抗ctla -4抗体通过干扰固有的T细胞信号转导起作用，主要作用于淋巴结以防止初始T细胞激活。manbet手机版然而，内在信号的重要性是有争议的，后来几个小组的研究，包括艾利森的，已经提供了至少四种不同的机制的证据:1)阻断效应T细胞的直接抑制性细胞内信号通路2)竞争或隔离抗原呈递细胞上的激活配体3)干扰调节性T细胞的功能4)消除调节性T细胞。manbet手机版注意，最后一种机制可能通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用在局部肿瘤环境中发挥作用。

manbet手机版关于PD-1，有强有力的证据表明，抗体主要通过分子细胞质尾部的ITSM介导的T细胞内在信号传导起作用(Okazaki et al.， 2001)。manbet手机版此外，该效应的主要部分发生在瘤内，以抵消浸润T细胞的衰竭。manbet手机版事实上，癌细胞经常表达PD-L1，因此肿瘤活检的PD-L1染色作为一种预测标志物被广泛研究。manbet手机版虽然免疫组化中配体PD-L1的肿瘤细胞表达与抗PD-1反应的可能性之间存在相关性，但一些肿瘤上无法检测到PD-L1的患者(和小鼠)也有反应(Brahmer et al.， 2010;; Topalian et al.， 2012)，并且不排除在淋巴结中的作用，也不排除通过调节性T细胞表达的PD-1发挥的作用。

manbet手机版未来发展的一个关键方面是提高对这些机制以及导致不良事件的机制的理解。manbet手机版CTLA-4和PD1/PD-L1的鉴定只是一个开始，其他具有类似功能的分子已经在研究中。manbet手机版到目前为止，还没有单一或组合的免疫生物标志物可以在治疗前或治疗早期确定地预测临床反应。manbet手机版密集的研究正在进行中，关键机制和生物标志物的鉴定可能会提高临床疗效和安全性，以及患者的选择。

manbet手机版结束语

manbet手机版今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了基于去除T细胞“刹车”的肿瘤治疗新原理的发现。manbet手机版这种新形式的免疫疗法释放出强烈的，通常持久的免疫反应，直接针对基本上任何已经被免疫系统识别的肿瘤。manbet手机版鉴于免疫检查点领域的研究活动可能是前所未有的，很可能在各个层面上都有关于这种治疗的重大发展。manbet手机版这证明了Allison和Honjo的发现有多么有影响力。manbet手机版他们的发现给人类带来了巨大的好处他们为现有的癌症治疗方法增加了一个新的支柱manbet手机版图6manbet手机版)．

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manbet手机版3)临床内分泌学教授
manbet手机版4)分子免疫学教授

manbet手机版兼任诺贝尔委员会委员和诺贝尔大会委员
manbet手机版2018年9月30日，斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院
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manbet手机版插图:Mattias Karlén