manbet手机版2007年10月8日

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manbet手机版今年的诺贝尔奖得主在哺乳动物的胚胎干细胞和DNA重组方面做出了一系列突破性的发现。manbet手机版他们的发现创造了一种非常强大的技术被称为manbet手机版小鼠基因靶向manbet手机版．manbet手机版它现在几乎被应用到生物医学的所有领域——从基础研究到新疗法的开发。

manbet手机版基因靶向通常用于灭活单个基因。manbet手机版这种基因“敲除”实验阐明了许多基因在胚胎发育、成人生理、衰老和疾病中的作用。manbet手机版迄今为止，已有超过1万个老鼠基因(约占哺乳动物基因组的一半)被敲除。manbet手机版正在进行的国际努力将使所有基因的“敲除小鼠”在不久的将来可用。

manbet手机版有了基因靶向，现在几乎可以对老鼠基因组进行任何类型的DNA修饰，使科学家能够确定单个基因在健康和疾病中的作用。manbet手机版基因靶向已经产生了超过500种不同的人类疾病的小鼠模型，包括心血管和神经退行性疾病，糖尿病和癌症。

manbet手机版基因同源重组修饰

manbet手机版我们一生中关于身体发育和功能的信息都携带在DNA中。manbet手机版我们的DNA被包装在染色体中，染色体是成对出现的——一条遗传自父亲，一条遗传自母亲。manbet手机版这种染色体对内的DNA序列交换增加了种群的遗传变异，其过程称为manbet手机版同源重组。manbet手机版这一过程在整个进化过程中都是保守的，并在50多年前由1958年诺贝尔奖得主在细菌中证明manbet手机版约书亚莱德博格manbet手机版．

manbet手机版马里奥·卡佩基和奥利弗·史密斯都认为同源重组可以用来专门修饰哺乳动物细胞中的基因，他们一直在朝着这个目标努力。

manbet手机版Capecchi证明了在哺乳动物细胞中引入的DNA和染色体之间可以发生同源重组。manbet手机版他证明，缺陷基因可以通过与进入的DNA的同源重组来修复。manbet手机版史密斯最初试图修复人类细胞中的突变基因。manbet手机版他认为某些遗传性血液病可以通过纠正骨髓干细胞中的致病突变来治疗。manbet手机版在这些尝试中，史密斯发现不管内源性基因的活性如何，它们都可以被靶向。manbet手机版这表明所有的基因都可以通过同源重组进行修饰。

manbet手机版胚胎干细胞-小鼠生殖系的载体

manbet手机版卡佩基和史密斯最初研究的细胞类型不能用于培育基因靶向动物。manbet手机版这需要另一种类型的细胞，这种细胞可以产生生殖细胞。manbet手机版只有这样，DNA修饰才能被遗传。

manbet手机版马丁·埃文斯(Martin Evans)曾研究过小鼠胚胎癌(EC)细胞，尽管这些细胞来自肿瘤，但却可以分化成几乎任何类型的细胞。manbet手机版他用EC细胞作为载体，将遗传物质引入小鼠生殖系。manbet手机版他的尝试最初不成功，因为EC细胞携带异常染色体，因此不能促进生殖细胞的形成。manbet手机版在寻找替代方法时，埃文斯发现可以直接从早期小鼠胚胎中培养出染色体正常的细胞。manbet手机版这些细胞现在被称为manbet手机版胚胎干细胞manbet手机版．

manbet手机版下一步是证明ES细胞可以促进生殖系(见图)。manbet手机版一种小鼠品系的胚胎被注入另一种小鼠品系的ES细胞。manbet手机版这些manbet手机版马赛克manbet手机版胚胎(即由两种菌株的细胞组成)然后由代孕母亲携带到足月。manbet手机版花叶后代随后交配，在幼崽中检测到ES细胞衍生基因的存在。manbet手机版根据孟德尔定律，这些基因将被遗传。

manbet手机版埃文斯现在开始对ES细胞进行基因修饰，为此选择了逆转录病毒，将它们的基因整合到染色体中。manbet手机版他演示了这种逆转录病毒DNA从ES细胞通过花叶小鼠转移到小鼠生殖系。manbet手机版埃文斯利用胚胎干细胞培育出携带新遗传物质的小鼠。

manbet手机版有两个想法在一起——胚胎干细胞中的同源重组

manbet手机版到1986年，所有的片段都已准备就绪，开始产生第一个基因靶向的ES细胞。manbet手机版Capecchi和Smithies已经证明，基因可以在培养的细胞中通过同源重组来靶向，Evans也为小鼠生殖系提供了必要的载体——es细胞。manbet手机版下一步是将两者结合起来。

manbet手机版在最初的实验中，史密斯和卡佩基都选择了一个容易识别的基因(hprt)。manbet手机版该基因与一种罕见的人类遗传疾病(Lesch-Nyhan综合征)有关。manbet手机版Capecchi改进了针对基因的策略，并开发了一种可普遍应用的新方法(正-负选择，见图)。

manbet手机版敲除小鼠的诞生——遗传学新时代的开始

manbet手机版第一个关于胚胎干细胞同源重组用于产生基因靶向小鼠的报告发表于1989年。manbet手机版从那时起，报道的敲除小鼠菌株数量呈指数增长。manbet手机版基因靶向技术已经发展成为一种高度通用的技术。manbet手机版现在，在动物的发育过程中和成年动物体内引入在特定时间点或特定细胞或器官中被激活的突变是可能的。

manbet手机版基因靶向被用于研究健康和疾病

manbet手机版几乎哺乳动物生理的每一个方面都可以通过基因靶向研究。manbet手机版因此，我们见证了应用该技术的研究活动的爆发。manbet手机版基因靶向现在已经被如此多的研究小组和在如此多的情况下使用，不可能对结果做一个简短的总结。manbet手机版以下是今年诺贝尔奖得主后来的一些贡献。

manbet手机版基因定位已经帮助我们了解了数百个基因在哺乳动物胎儿发育中的作用。manbet手机版Capecchis的研究已经揭示了参与哺乳动物器官发育和建立身体规划的基因的作用。manbet手机版他的研究揭示了几种人类先天畸形的原因。

manbet手机版埃文斯应用基因靶向技术开发人类疾病的小鼠模型。manbet手机版他为人类遗传疾病囊性纤维化开发了几个模型，并使用这些模型来研究疾病机制和测试基因治疗的效果。

manbet手机版史密斯还利用基因靶向技术开发遗传性疾病的小鼠模型，如囊性纤维化和血友病地中海贫血。manbet手机版他还为高血压和动脉粥样硬化等常见人类疾病开发了许多小鼠模型。

manbet手机版综上所述，小鼠基因靶向已经渗透到生物医学的各个领域。manbet手机版它对理解基因功能的影响及其对人类的益处将在未来多年继续增加。

manbet手机版马里奥·r·现年manbet手机版1937年生于意大利，美国公民，1967年在哈佛大学获得生物物理学博士学位。manbet手机版美国犹他州盐湖城犹他大学霍华德·休斯医学研究所研究员、人类遗传学和生物学特聘教授。

manbet手机版马丁·j·埃文斯爵士manbet手机版1941年生于英国，英国公民，1969年在英国伦敦大学学院获得解剖学和胚胎学博士学位。manbet手机版英国卡迪夫大学生物科学学院院长和哺乳动物遗传学教授。

manbet手机版奥利弗•史密斯manbet手机版1925年生于英国，美国公民，1951年获英国牛津大学生物化学博士学位。manbet手机版美国北卡罗来纳大学教堂山分校病理学和实验室医学优秀教授。

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