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manbet手机版科学背景

manbet手机版丙型肝炎病毒的发现

manbet手机版2020年诺贝尔生理学或医学奖授予manbet手机版哈维·j·奥尔特manbet手机版，manbet手机版迈克尔•霍顿manbet手机版而且manbet手机版查尔斯·m·赖斯manbet手机版C型肝炎病毒的发现。manbet手机版肝炎，源于希腊文对肝脏和炎症的称呼，是一种特征为manbet手机版食欲不振,manbet手机版呕吐manbet手机版，疲劳和黄疸-manbet手机版皮肤和眼睛变黄manbet手机版。manbet手机版慢性肝炎导致肝损伤，可能发展为肝硬化和肝癌。manbet手机版病毒感染是肝炎的主要原因，有些形式的肝炎在出现危及生命的并发症之前多年都没有症状。manbet手机版直到20世纪60年代，接触受感染者的血液是一种主要的健康危害，手术或多次输血后患慢性肝炎的风险高达30%。manbet手机版由于发现了乙型肝炎病毒(HBV)，并通过检测最终消除了受乙肝病毒污染的血液，这一风险只是部分降低了。manbet手机版一种更为隐蔽的肝炎形式仍然存在，其特点是急性期症状非常轻微，发展为慢性肝损伤和癌症的风险很高。manbet手机版的工作manbet手机版改变manbet手机版，manbet手机版霍顿manbet手机版而且manbet手机版大米manbet手机版这种类型的肝炎是一种独特的临床实体，由黄病毒家族的RNA病毒引起，现在称为丙型肝炎病毒(HCV)。manbet手机版这项开创性的工作为开发筛查方法铺平了道路，这些方法大大降低了从受污染的血液中感染肝炎的风险，并导致开发有效的抗病毒药物，改善了数百万人的生活。

manbet手机版肝炎——严重威胁人类健康

manbet手机版最早对肝炎的描述大约可以追溯到公元前400年，被公认为西方医学之父的希腊医生希波克拉底。manbet手机版他指出这种疾病的独特过程称为“manbet手机版流行黄疸manbet手机版并写道:manbet手机版肝脏中的胆汁充满了痰和血，并喷发出来。manbet手机版在这种爆发之后，病人很快就会胡言乱语，变得愤怒，胡说，像狗一样吠叫。”manbet手机版[1]。

manbet手机版今天，我们了解到肝炎可能是由影响肝脏功能和完整性的不同类型的损伤引起的。manbet手机版根据病因，该疾病可分为感染性、代谢性、缺血性、自身免疫性、遗传性或中毒性肝炎，后者常与酗酒有关。manbet手机版传染性肝炎可能是由五种不同类型的RNA或DNA病毒引起的，它们是全球肝炎最常见的病因。

manbet手机版1947年，远在病原体发现之前，一位英国肝病学家根据不同的临床病程和观察到的传播途径[2]，将传染性肝炎分为两种亚型:甲型肝炎和乙型肝炎。manbet手机版正如目前所知，manbet手机版“传染性manbet手机版或manbet手机版流行肝炎”manbet手机版是由RNA病毒引起的manbet手机版引起manbet手机版(甲肝病毒)或manbet手机版Hepeviridaemanbet手机版戊型肝炎病毒科。manbet手机版该疾病主要通过受污染的食物和水传播，潜伏期短，表现为急性疾病，通常会痊愈，随后产生终身免疫力。

manbet手机版”manbet手机版血清肝炎manbet手机版可能是由DNA病毒引起的manbet手机版Hepadnamanbet手机版家族(乙型肝炎病毒，HBV)，有或没有相关的RNA病毒manbet手机版Deltaviridaemanbet手机版家族(丁型肝炎病毒，HDV)，或一种RNA病毒manbet手机版黄manbet手机版丙型肝炎病毒科(manbet手机版图1manbet手机版)．manbet手机版这种类型的肝炎通过接触血液或其他体液传播，有很长的潜伏期，在此期间，表面健康的人也可以传播疾病。manbet手机版在很大一部分受影响的个体中，这种感染会变成慢性感染，从而导致肝功能衰竭和癌症。

manbet手机版不同类型的病毒性肝炎在很大程度上加重了全球肝病负担。manbet手机版根据世卫组织最新的《全球肝炎报告》，甲型肝炎感染在2015年造成1.14亿例急性肝炎，而在报告当年，2.57亿人患有慢性乙肝病毒感染，7200万人患有慢性丙型肝炎病毒感染。manbet手机版由于HBV和HCV具有形成慢性感染的能力，它们是发病率和死亡率的主要原因，2015年报告的死亡人数为134万人，比1990年增加了63%，主要是由于HCV感染。manbet手机版死亡人数与结核病造成的死亡人数相当(2018年报告有150万人死亡)，高于艾滋病造成的死亡人数(2019年报告有69万人死亡)[3]。

manbet手机版对肝炎病毒的发现是这20项中最有影响力的科学成就之一^{manbet手机版th}manbet手机版世纪。manbet手机版它们的鉴定是里程碑式的成就，使医学发生了革命性的变化，并大大改善了人类健康。manbet手机版通过新技术的发展，甲型肝炎和乙型肝炎的保护性疫苗现已广泛提供。manbet手机版HBV和HCV的发现以及有效筛查程序的建立，在世界许多地区几乎消除了通过血液制品传播的风险。manbet手机版由于针对丙型肝炎病毒的高效药物的开发，现在有可能在人类历史上第一次预见到这种病毒感染的威胁将大大减少，并有望很快消除。

manbet手机版发现乙型肝炎病毒

manbet手机版在研究不同人群对人类疾病的易感性时，manbet手机版巴布伦伯格manbet手机版在贝塞斯达的美国国立卫生研究院(NIH)工作的一位遗传学家观察到一名多次输血的血友病患者的血清和一名澳大利亚土著居民的血清之间发生了不寻常的反应;manbet手机版他认为他发现了一种新的脂蛋白[4]。manbet手机版此后不久，他发现反复输血患者的血清检测出一种新的抗原，他称之为“澳大利亚抗原”(Au)[5]。manbet手机版1967年，一名实验室技术员在黄疸发作后研制出了au抗原抗体，这一偶然发现促使布隆伯格提出au抗原可能与病毒性肝炎有关。manbet手机版随后，他发现在输血后肝炎患者血清中发现的Au抗原是病毒颗粒[6]的一部分。manbet手机版这使免疫测试得以发展，以筛选这种病毒，并生产出第一个乙肝疫苗。manbet手机版巴黎巴斯德研究所的Pierre Tiollais对该病毒的克隆为利用基因工程技术生产首个高效重组蛋白疫苗铺平了道路。manbet手机版在发现HBV之前，“血清肝炎”是一种严重的健康威胁，在接受手术或接受受污染血液制品[8]的患者中，传播风险可能超过30%。manbet手机版血清学测试的发展，可以识别明显健康的HBV携带者和排除受感染的血液，导致血清肝炎的频率显著降低。manbet手机版由于发现乙肝病毒和开发第一代乙肝病毒疫苗，巴鲁克·布隆伯格被授予1976年诺贝尔生理学或医学奖。 However, despite this development, a significant number of individuals still developed chronic hepatitis following blood transfusion, which was a great concern.

manbet手机版发现非甲肝、非乙型肝炎

manbet手机版作为一名年轻的医生，Harvey J. Alter曾与Baruch Blumberg合作，对Au抗原的发现做出了重要贡献。manbet手机版然后他转到NIH血库，在那里他继续在他的职业生涯中对输血后肝炎的研究。manbet手机版20世纪70年代初，在HBV发现的刺激下，几个研究小组开始研究献血者中HBV感染与输血后肝炎发展之间的关系[9-13]。manbet手机版人们很快认识到，排除HBV抗体阳性献血者只能预防20%的输血后相关肝炎。manbet手机版因此，其余80%的病例似乎与HBV感染无关。manbet手机版这种新型非乙型肝炎日益流行，其引起的临床表现也有所不同。manbet手机版乙肝相关肝炎潜伏期长，常表现为严重的急性症状，而“非乙型”血清肝炎潜伏期短，急性期症状较轻[9,10]。manbet手机版在Alter研究的患者中，有一个人首先发展为轻度的疾病，后来发展为长期潜伏的hbv相关的[9]型肝炎。manbet手机版他的结论是，至少有两种不同的病毒可以引起输血后肝炎。

manbet手机版最初的假设是，导致甲型肝炎的病原体在某些条件下可能导致血清肝炎，但在发现甲型肝炎病毒后不久，这种假设就被抛弃了。manbet手机版1973年，NIH的两位科学家Stephen Feinstone和Robert H. Purcell刚刚开发了免疫电子显微镜技术，他们在绒猴和急性甲型肝炎患者的粪便中发现了一种新的小核糖核酸病毒[14]。manbet手机版该病毒可以在组织培养中培养，这使免疫学测试得以迅速发展，以检测感染患者体内的甲肝病毒特异性抗体，并很快生产出保护性疫苗。manbet手机版Alter现在利用他收集的大量非乙型肝炎患者的血清样本，并与Feinstone、Purcell等人合作，在1975年报告了很大一部分非乙型肝炎病例不是由甲肝病毒或任何其他已知病毒引起的[15,16]。manbet手机版进一步的流行病学证据表明，导致不明原因肝炎的假定病原体在传播方面与HBV相似，但更常导致慢性感染[17]。manbet手机版名称”manbet手机版非甲肝、非乙型肝炎manbet手机版被命名为[15]，这是一个暂定名称，预计不会持续太久。manbet手机版显然，引起NANBH的病原体造成了数量惊人的输血后肝炎病例，情况令人恐惧，因为大多数受感染的携带者没有表现出临床症状。

manbet手机版在接下来的几年里，调查人员未能在确定造成NANBH的罪魁祸首方面取得重大进展。manbet手机版由于缺乏对受污染血液的检测和查明病原体的工具，这种疾病对卫生工作者、需要血液制品的病人和静脉注射吸毒者来说仍然是一个严重的危险。manbet手机版Alter和其他人在20世纪70年代后期通过开发灵长类动物感染模型部分成功地克服了这些挑战。manbet手机版他们表明，急性或慢性NANBH患者的血清可将该病传播给黑猩猩[18-20]，黑猩猩是唯一易受感染的非人类物种(图2)。该疾病动物模型的可用性为识别与肝细胞感染相关的形态学变化提供了手段，并有可能用经典病毒学方法对感染因子进行表征。manbet手机版通过测定含有病毒的血浆池的传染性滴度，并将等分物进行各种处理，Alter和Purcell一起确定假定的NANBH病毒含有基本脂质[21]，这是所有包膜病毒共有的特性，直径约为30至60 nm[22]。manbet手机版Alter的开创性研究已经确定了一种独特的输血后肝炎的临床形式，由一种未知病毒传播。

manbet手机版一种新病毒

manbet手机版尽管取得了这一重大进展，但令人沮丧的是，造成NANBH的病毒的身份仍然模糊不清。manbet手机版使用所有传统方法发现和鉴定甲型肝炎和乙型肝炎的研究都不成功，这将持续10多年。manbet手机版在Chiron公司工作的Michael Houghton在1982年开始了他对NANBH病毒的寻找，他使用了一种基于筛选DNA片段的分子方法，这种DNA片段也称为互补DNA (cDNA)文库，从受感染的黑猩猩中分离出来。manbet手机版最初的筛选只发现了来自宿主的遗传物质。manbet手机版通过消除在未感染的对照肝脏中也发现的宿主序列来丰富病毒序列的尝试也未成功。manbet手机版当时，霍顿与周基林(quii - lim Choo)和郭乔治(George Kuo)合作，决定尝试一种新的免疫筛查方法。manbet手机版从感染nanbh的黑猩猩血浆中分离的RNA中生成了cDNA文库，并使用高效的lambda噬菌体系统将其转移到细菌中。manbet手机版然后使用暴发性NANBH患者的血清研究病毒抗原的表达，该患者的血清被认为含有对抗未知病毒的抗体。manbet手机版用这种方法筛选100万个细菌菌落，结果发现一个菌落不包含黑猩猩或人类的DNA序列。manbet手机版这就是他们正在寻找的病毒信号[23]。 The sequence, named clone 5-1-1, hybridized to an RNA of about 10,000 nucleotides. The RNA encoded a large open reading frame (ORF) and exhibited distant homology with the genomes of known RNA viruses. Proteins could be translated from the RNA molecule itself indicating that the virus had a positive strand RNA genome. This allowed classification of the virus, which they named Hepatitis C virus (HCV), as a new member of themanbet手机版Flaviridaemanbet手机版家庭manbet手机版。manbet手机版进一步的实验表明，新的病毒序列编码的蛋白质与感染了nanbhh的黑猩猩的血清发生反应，但与感染了HAV或hbv的对照动物的血清没有反应(图3)。

manbet手机版在确认病毒后，霍顿团队迅速开发了一种用于检测hcv特异性抗体的免疫分析法，并在一名将该疾病传播给10个不同接受者的献血者以及来自意大利、日本和美国的NANBH患者中发现了这种抗体。manbet手机版这些发现在感染新发现的HCV和世界各地发生NANBH之间建立了牢固的关系。

manbet手机版最后的证明

manbet手机版Alter和Houghton的工作建立了NANBH和HCV感染之间的关键联系。manbet手机版然而，这并不能构成因果关系的明确证据，因为通过传染性血液的转移而传播的疾病不能排除基本辅助因素的参与。manbet手机版为了最终证明因果关系，需要分离出一种能够重现该疾病临床特征的病毒，包括慢性肝损伤和传染性病毒在受感染宿主血液中持续存在。manbet手机版东京国立癌症中心研究所的Kunitada Shimotohno和圣路易斯华盛顿大学的Charles Rice的研究小组相继发现了HCV RNA基因组3 '末端的一个保守的非编码区，他们推测该区域可能在病毒复制中发挥重要作用，这为实现这一目标迈出了第一步[25-28]。manbet手机版Rice构建了含有保守的3 '区病毒RNA基因组，将其注射到黑猩猩的肝脏中，并寻找HCV复制的证据，但未能在血液中观察到新产生的病毒。manbet手机版然后，他采取了下一步决定性的步骤。manbet手机版由于知道RNA病毒复制容易出错，而且许多病毒序列携带失活突变，他设计了一套RNA基因组，包括保守的3´区域和一致序列，以排除潜在的失活突变。manbet手机版他将工程RNA注入黑猩猩的肝脏，这次实验成功了。manbet手机版繁殖性感染得到证实，这些动物出现肝炎的临床症状，几个月来在它们的血液中发现了传染性病毒[29](图4)。随后，Jens Bukh[30]实验室很快报告了一种类似工程的HCV RNA，也表明可以实现繁殖性感染。manbet手机版查尔斯·赖斯的工作提供了确凿的证据，证明单凭丙型肝炎病毒就能引起肝炎、长期存在并激发特定的抗体反应，这些都是人类感染的特征。

manbet手机版新的抗病毒治疗方法

manbet手机版今年的诺贝尔奖得主对丙型肝炎病毒的开创性发现为开发有效的抗病毒药物铺平了道路。manbet手机版虽然在灵长类动物中具有传染性，但Rice产生的全长克隆在细胞系中表现出了较差的复制能力，从而阻碍了繁殖manbet手机版在体外manbet手机版病毒生命周期的研究和候选抗病毒药物的测试。manbet手机版德国海德堡大学的Ralph Bartenschlager的工作克服了这一障碍，他构建了第一个HCV亚基因组克隆，在转染的肝癌细胞株[31]中高效复制。manbet手机版技术的进一步改进，以及在不需要适应性突变的情况下可以在细胞系中复制的病毒分离株的鉴定，导致亚基因组复制子的产生，在转染到肝癌细胞时，产生具有传染性的[32]病毒颗粒。manbet手机版第二个障碍来自于HCV的宿主谱非常有限(该病毒只感染人类和黑猩猩)，因此缺乏小动物模型来精确评估该疾病的病理和免疫学特征，以及候选药物的临床前测试。manbet手机版当严重联合免疫缺陷(SCID)的T和b细胞缺陷小鼠可以移植人肝细胞[33]和其他模型时，已经取得了进展([34]综述)。

manbet手机版的可用性manbet手机版在体外manbet手机版复制系统和小动物模型的开发manbet手机版在活的有机体内manbet手机版研究促进了高效抗病毒药物的开发，使HCV感染的治疗发生了革命性的变化。manbet手机版早期的治疗方案，包括重组I型干扰素(IFN)和核苷类似物利巴韦林，是无效的，并与显著的副作用相关。manbet手机版20世纪90年代末，伴随peg - ifn的引入，该方法有了一些改进。随着NS3/NS4A蛋白酶抑制剂的引入，如beceprevir、teleprevir和sim -previr的引入，该方法又有了进一步的改进。manbet手机版针对病毒RNA依赖的RNA聚合酶NS5B的药物的开发，如sofosbuvir[35]和调控复制子蛋白NS5A的开发，如ledipasvir[36]，构成了HCV治疗的重大突破。manbet手机版针对关键病毒功能的药物组合，统称为直接作用抗病毒药物(DAAs)，被证明非常有效，仅造成轻微副作用，并大大降低了选择病毒[37]耐药变体的风险。

manbet手机版结论

manbet手机版由于Alter、Houghton和Rice以及许多基于他们发现的同事的开创性工作，确认丙型肝炎病毒携带者并消除受污染血液和血液制品的有效检测在世界各地广泛使用，有效的药物已经改变了丙型肝炎病毒感染者的命运。manbet手机版在许多病例中，丙型肝炎是一种可治愈的疾病，与感染相关的病变通常是可逆的。manbet手机版临床研究表明，短期抗病毒治疗可治愈95%以上的患者，包括对先前治疗方式无效的晚期患者。manbet手机版这一杰出成就已经使全世界数百万人受益。manbet手机版目前，消除病毒性肝炎的其余障碍主要与缺乏广泛的筛查运动有关(根据世卫组织《2017年全球肝炎报告》，只有不到20%的HBV或hcv相关肝炎患者得到充分诊断)，以及最有效的治疗费用高昂(图5)。

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