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manbet手机版在卡罗林斯卡学院举行的诺贝尔大会manbet手机版今天决定将1988年诺贝尔生理学或医学奖授予狗万世界杯

manbet手机版詹姆斯·布莱克爵士，格特鲁德·b·埃利恩和乔治·h·希钦斯

manbet手机版他们发现了“药物治疗的重要原理”。

manbet手机版总结

manbet手机版获得今年诺贝尔生理学或医学奖的发现涉及药物治疗的重要原理，这些原理导致了一系列新药的开发。

manbet手机版詹姆斯·w·布莱克爵士manbet手机版认识到受体阻断药物的巨大药物治疗潜力，并于1964年开发出第一种临床使用的受体阻断药物——心得安。manbet手机版这种药物现在被用于治疗冠心病(心绞痛、心肌梗死)和高血压。manbet手机版1972年，布莱克描述了一组新的组胺受体H_{manbet手机版2}manbet手机版-受体，随后开发出第一个临床有用的H_{manbet手机版2}manbet手机版-receptorantagonist,西咪替丁。manbet手机版提出了治疗消化性溃疡的新原则。

manbet手机版格特鲁德·埃利恩和乔治·希钦斯manbet手机版他们的研究表明，正常人类细胞、癌细胞、原生动物、细菌和病毒之间的核酸代谢存在差异。manbet手机版在这种差异的基础上，一系列药物被开发出来，阻止癌细胞和有害生物的核酸合成，而不损害正常的人类细胞。manbet手机版多年来，埃利恩和希钦斯的研究哲学为开发抗多种疾病的新药奠定了基础。manbet手机版在1950年至1951年期间，他们开发出了治疗白血病的硫鸟嘌呤和6-巯基嘌呤，以及治疗疟疾的乙胺嘧啶。manbet手机版防止移植器官排斥反应的硫唑嘌呤(Azathioprine)和治疗痛风的别嘌呤醇(allopurinol)分别在1957年和1963年开发出来。manbet手机版一个重要的发现是，磺胺类药物明显增强了乙胺嘧啶和甲氧苄啶的化疗效果。manbet手机版阿昔洛韦(1977)是他们研究思想最近的一个成功应用的例子，这是治疗疱疹病毒感染的第一种有效药物。

manbet手机版药物治疗新原则

manbet手机版获得今年诺贝尔生理学或医学奖的发现涉及新药的开发，这些新药已成为治疗许多不同疾病的关键，主要是心肌缺血(心绞痛)、高血压、胃十二指肠溃疡、白血病、痛风和传染病。manbet手机版然而，由布莱克、埃利恩和希钦斯进行的研究工作具有更根本的意义。manbet手机版虽然早期的药物开发主要建立在对天然产物的化学修饰上，但他们引入了一种基于对基本生化和生理过程的理解的更合理的方法。

manbet手机版布莱克发现受体选择性药物

manbet手机版在很长一段时间里，人们还不清楚信号物质肾上腺素和去甲肾上腺素是如何对平滑肌产生收缩和放松作用的(图1)。已故的美国科学家雷蒙德·阿尔奎斯特(Raymond Ahlqvist)早在1948年就提出，儿茶酚胺的这些明显相反的作用是由靶器官中的不同受体介导的，他称之为-受体和-受体。manbet手机版选择性刺激这些受体的物质(激动剂)和抑制α受体介导的作用的药物(拮抗剂)以前都是已知的。

manbet手机版图1manbet手机版．manbet手机版受体选择性药物阻断信号物质的某些作用，而不改变其他作用。manbet手机版图中显示了信号物质是如何释放(源)并影响不同类型的受体。manbet手机版这导致了不同的生物效应。manbet手机版H_{manbet手机版2}manbet手机版布莱克发现的-拮抗剂选择性地抑制胃分泌，而-受体拮抗剂抑制肾上腺素和去甲肾上腺素的心脏和肺作用。

manbet手机版Ahlqvist的受体理论激励Black和他的同事们以系统的方式开发具有受体阻断特性的物质。manbet手机版布莱克是第一个意识到开发一种临床有用的受体阻断药物可能为冠心病(心绞痛)的治疗引入一种新的药物治疗原则的人。manbet手机版以前使用的药物通过增加向心脏的氧气运输起作用。manbet手机版相比之下，布莱克的想法是通过阻断-受体来减少心脏的氧气需求，从而减少心脏的工作量。manbet手机版1958年，其他研究人员已经开发出一种β受体阻断化合物，但它只适合在动物身上进行实验研究。manbet手机版以异丙肾上腺素分子为基础，布莱克和他的同事成功地开发出了第一个临床有用的受体拮抗剂-丙醇(1962年)和心得安(1964年)。

manbet手机版普萘洛尔的临床试验令人信服地证明了布莱克的观点是正确的，受体阻断药物随后被广泛用于治疗心绞痛、心动过速和心动过速。manbet手机版后来发现，这些药物在治疗高血压和降低心肌梗死相关死亡率方面也很有效(图2)。

manbet手机版图2manbet手机版．manbet手机版大量患者接受心得安或安慰剂治疗，以减少心肌梗死后的死亡。manbet手机版心得安治疗组的死亡率明显较低。manbet手机版从1982年《美国医学会杂志》,manbet手机版247manbet手机版, 1707年。

manbet手机版心得安的开发不仅具有临床意义，而且还开启了β受体生理作用的基础研究。manbet手机版这些受体随后被分为两类，β_{manbet手机版1}manbet手机版和β_{manbet手机版2}manbet手机版，每一种都可能受到不同药物的影响。

manbet手机版在发现心得安后不久，布莱克开始对组胺的作用感兴趣，因为当时已知的抗组胺药只能部分阻断组胺的作用。manbet手机版因此，组胺对胃酸分泌的刺激作用并没有被这些药物所抑制。manbet手机版与当时已知的β受体相似，布莱克提出了两种组胺受体的存在，H_{manbet手机版1}manbet手机版和H_{manbet手机版2}manbet手机版虽然前者被之前已知的抗组胺药物阻断，但H_{manbet手机版2}manbet手机版受体介导的效果。manbet手机版布莱克从组胺分子的结构出发，研制了一系列有效阻断H的物质_{manbet手机版2}manbet手机版-受体介导效应，特别是胃酸的分泌。manbet手机版1972年，布莱克和他的同事第一次定义了H_{manbet手机版2}manbet手机版-受体使用激动剂和拮抗剂。manbet手机版第一批合成的物质之一，美他胺，被发现可以治疗消化性溃疡，但它产生粒细胞缺乏症的情况很少。manbet手机版随后(1975年)布莱克成功地开发了另一种物质，西咪替丁，被发现在治疗消化性溃疡方面有显著效果，但没有这种副作用。

manbet手机版H的阻塞_{manbet手机版2}manbet手机版-受体在消化性溃疡的治疗中引入了新的原理，一系列具有相同机制或作用的新药相继问世。manbet手机版因此，消化性溃疡的外科治疗的需要明显减少。

manbet手机版选择性H_{manbet手机版2}manbet手机版-受体拮抗剂为探索H_{manbet手机版2}manbet手机版受体。

manbet手机版布莱克发现的药物治疗原则的临床应用情况见表一。

manbet手机版核酸合成的研究导致新药的发现

manbet手机版格特鲁德·埃利恩和乔治·希钦斯从1945年开始合作。manbet手机版他们最初的研究想法是寻找正常人类细胞、癌细胞、原生动物、细菌和病毒之间核酸代谢的差异，这可以用来开发选择性地阻止癌细胞和有害生物生长的药物。manbet手机版多年来，这一研究理念已经形成了针对各种疾病的药物开发的基础，包括白血病、疟疾、病毒感染和痛风。

manbet手机版当埃利恩和希钦斯在20世纪40年代末提出他们的想法时，关于核酸代谢的知识非常有限。manbet手机版然而，众所周知，嘌呤和嘧啶是与核酸结合的。manbet手机版埃利恩和希钦斯研究了干酪乳杆菌的生长，这是一种依赖叶酸或嘌呤(次黄嘌呤、鸟嘌呤)和嘧啶(胸腺嘧啶)的组合的细菌。manbet手机版目的有两个，一是描述参与核酸生物合成的代谢途径，二是鉴定核酸代谢中的抗代谢物(图3)。

manbet手机版图3manbet手机版．manbet手机版嘌呤碱(腺嘌呤、鸟嘌呤和次黄嘌呤)是由简单的前体合成的。manbet手机版然后通过添加糖基(脱氧核糖或核糖)形成核苷，随后通过添加磷酸(单磷酸、二磷酸和三磷酸)转化为核苷酸。manbet手机版核苷酸参与细胞代谢，是合成RNA和DNA的基石。manbet手机版天然物质的结构类似物可以特异性地阻断不同的代谢步骤。manbet手机版图中给出了一些例子。

manbet手机版早在1948年，Elion和Hitchings就发现了一种叫做二氨基嘌呤的物质，它是一种腺嘌呤拮抗剂，可以抑制L. casei的生长(图3)。它也被发现对实验性诱导的白血病有作用。manbet手机版在患者身上进行的临床试验最初很有希望，但由于毒副作用，不得不中断。manbet手机版受到这一发现的刺激，埃利恩和希钦斯继续他们的研究，很快就产生了两种新的化疗药物，硫鸟嘌呤(1950)和6-巯基嘌呤(1951)。manbet手机版与斯隆-凯特林研究所合作，6-巯基嘌呤在对甲氨蝶呤有耐药性的白血病患者中进行了试验。manbet手机版大约三分之一的患者完全缓解(1953年)。manbet手机版这一发现很快得到了证实，6-巯基嘌呤(以及硫鸟嘌呤)仍然被用于白血病的治疗(表二)。

manbet手机版Elion和Hitchings试图通过使用硫取代化合物来改善6-巯基嘌呤的治疗性能。manbet手机版结果是硫唑嘌呤(1957)取代巯基嘌呤成为免疫反应的抑制剂。manbet手机版在很长一段时间里，硫唑嘌呤是预防移植器官排斥反应的唯一药物。manbet手机版它仍然被用于这一目的，但也用于治疗自身免疫疾病。

manbet手机版研究人员还尝试通过抑制黄嘌呤氧化酶的代谢来延长6-巯基尿的药效，黄嘌呤氧化酶参与内源性尿酸的产生(图3)。1963年，这项研究产生了另一种新药别嘌呤醇，它可以阻止尿酸的形成，因此被用于治疗原发性和继发性痛风。

manbet手机版希钦斯及其合作者还分别开发了乙胺嘧啶(1950年)和甲氧苄啶(1956年)，这两种药物被发现分别对治疗疟疾和细菌感染有效。manbet手机版这两种药物都对双氢叶酸还原酶有很强的亲和力，但乙胺嘧啶对疟疾寄生虫中酶系统的毒性是对宿主的2000倍。manbet手机版甲氧苄啶对细菌的亲和力是人类酶的10万倍。manbet手机版一项重要的发现是，这两种化合物的化疗效果被抑制叶酸合成的磺胺类药物显著增强。manbet手机版这一药物治疗原理被应用于分别用于治疗细菌感染和疟疾的复方药物甲氧苄啶-磺胺和嘧氨苄胺-磺胺。

manbet手机版埃利恩和希钦斯的研究理念最近的一个应用是阿昔洛韦，一种用于治疗疱疹病毒感染的药物。manbet手机版早在20世纪50年代，他们就证明了反嘌呤必须转化为核苷酸才能在细胞中发挥活性。manbet手机版疱疹病毒携带信息，导致在受感染细胞中产生一种新的酶，将核苷转化为核苷酸(胸苷激酶)。manbet手机版这种酶的底物特异性比细胞的正常酶低得多。manbet手机版因此，无环鸟苷被转化为相应的核苷酸，核苷酸是活性的抗代谢物，病毒的生长受到抑制(图3)。

manbet手机版1977年，埃利恩和他的同事描述了阿昔洛韦，它是实现1950年基本思想的一个现代例子。manbet手机版这些想法最近的一个应用是叠氮嘧啶(AZT)的开发。1985年，来自同一研究所的其他科学家描述了叠氮嘧啶，这是迄今为止记录最好的治疗艾滋病的药物。manbet手机版可以补充的是，磺胺甲氧苄啶用于治疗卡氏肺孢子虫，这是艾滋病相对常见的并发症。

manbet手机版Elion和Hitchings发现的药物的临床使用情况总结在表II中。

manbet手机版参考文献

manbet手机版G. Gahrton, B. Lundh: Blodsjukdomar。manbet手机版Larobok我hematologi。manbet手机版斯德哥尔摩，文化自然，1983年。

manbet手机版Läkemedelsboken 1987/88, Apoteksbolaget，斯德哥尔摩，sid, 87-88, 150-151, 249, 625。

manbet手机版J.H.雪莱:药物研究中的创造力。manbet手机版药理学趋势，1983年，第4卷。

manbet手机版L. Stryer:《生物化学》，第三版。manbet手机版W.H.弗里曼公司，旧金山，1988年，第25章，601-625。