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manbet手机版迈克尔S.布朗和约瑟夫L.戈尔茨坦

manbet手机版他们在“胆固醇代谢调节”方面的发现。

manbet手机版总结

manbet手机版迈克尔·s·布朗manbet手机版而且manbet手机版约瑟夫·l·戈尔茨坦manbet手机版他们的发现彻底改变了我们对胆固醇代谢调节的认识以及对血液中胆固醇水平异常升高引起的疾病的治疗。manbet手机版他们发现，细胞表面有受体，可以调节血液循环中被称为低密度脂蛋白(LDL)的含胆固醇颗粒的吸收。manbet手机版Brown和Goldstein发现，严重遗传性家族性高胆固醇血症的潜在机制是完全或部分缺乏功能性ldl受体。manbet手机版在正常人中，摄取膳食胆固醇会抑制细胞自身合成胆固醇。manbet手机版因此，细胞表面的低密度脂蛋白受体数量减少。manbet手机版这导致血液中的胆固醇水平增加，随后可能在动脉壁上积累，导致动脉粥样硬化，最终导致心脏病发作或中风。
manbet手机版布朗和戈尔茨坦的发现为动脉粥样硬化的治疗和预防提供了新的原则。

manbet手机版胆固醇是一种重要的物质

manbet手机版过去十年中关于胆固醇的争论可能给了公众这样一种印象:为了生存，你必须避免摄入胆固醇。manbet手机版然而，这既不可能也不可取:胆固醇存在于我们所有的组织中，并在体内产生。manbet手机版胆固醇对人体的一些正常过程也至关重要。

manbet手机版胆固醇有两个主要来源——主要来自肝脏的生物合成，以及来自食物外的脂肪。manbet手机版在肝脏和肠道中，胆固醇被包装成颗粒，从而可以在血液和淋巴液中运输。manbet手机版这些颗粒被称为脂蛋白——脂肪和蛋白质的结合体。manbet手机版脂蛋白有不同种类，根据超离心测定的密度分为:低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)。manbet手机版在血液中运输胆固醇的颗粒是低密度脂蛋白。

manbet手机版低密度脂蛋白是血液中主要的胆固醇载体，它是一个球形颗粒(图1)。它的核心由大约1500个胆固醇酯组成，每个胆固醇分子由一个酯连接到一个长脂肪酸链。manbet手机版脂质核心被一层由未酯化胆固醇、磷脂和一个大蛋白分子载脂蛋白B组成的外壳保护，不受含水血浆的影响。载脂蛋白B分子将低密度脂蛋白转移到细胞表面的特定受体——低密度脂蛋白受体。

manbet手机版一个正常的健康人每升血浆大约含有2克胆固醇。manbet手机版在患有家族性高胆固醇血症(FH)的严重疾病的人身上发现的异常值最高，约为每升10克，这是一种先天性代谢错误。

manbet手机版图1manbet手机版．manbet手机版低密度脂蛋白是一种半径为百万分之一毫米的球形颗粒。manbet手机版血液中的大部分胆固醇都存在于低密度脂蛋白颗粒中。manbet手机版它的核心由大约1500个胆固醇酯组成，每一个胆固醇分子由一个酯链连接到一个长脂肪酸链上。manbet手机版核心被一层由800个磷脂分子、500个未酯化胆固醇分子和一个大蛋白分子载脂蛋白B(载脂蛋白B)组成的表面包裹，载脂蛋白B将LDL固定在细胞表面的受体上。

manbet手机版胆固醇存在于细胞膜中，被转化为激素和胆汁酸

manbet手机版胆固醇在人体内有两个主要功能。manbet手机版它构成细胞膜的结构成分，并被转化为某些类固醇激素和胆盐。manbet手机版人体内90%以上的胆固醇存在于细胞膜中。

manbet手机版每个细胞都被一层膜包围，即细胞膜或质膜。manbet手机版它的功能不仅仅是一件保护衣。manbet手机版它还充当边界控制，决定哪些物质被允许进入或离开细胞。manbet手机版这种功能有时是由特定受体的存在而促进的，在这种受体中，某些分子被有效地捕获并被细胞吸收。

manbet手机版这些细胞要么产生自己的胆固醇，要么吸收血液中循环的低密度脂蛋白。manbet手机版1973年，布朗和戈尔茨坦发现了低密度脂蛋白受体，这是胆固醇研究的一个里程碑。

manbet手机版胆固醇会产生几种激素，如雌激素、睾酮、可的松和醛内酯。manbet手机版胆固醇储存在肾上腺和性腺的细胞中，一旦需要这些激素，就可以利用。

manbet手机版胆固醇还参与维生素D的合成，维生素D可以防止佝偻病的发生。manbet手机版暴露在太阳紫外线下的皮肤会产生维生素D。

manbet手机版胆固醇的另一个重要功能与食物摄入有关。manbet手机版胆固醇在肝脏中转化为胆汁酸，并通过胆汁运输到上肠，在那里胆盐乳化膳食脂肪，使其可吸收。manbet手机版然后胆盐返回血液，被肝脏吸收，再次分泌到上肠。manbet手机版这种胆汁酸的循环通常会限制肝脏对胆固醇的需求。

manbet手机版过多的胆固醇堆积在动脉壁上

manbet手机版如上所述，胆固醇对身体至关重要。manbet手机版因此，胆固醇缺乏，一种罕见的疾病，造成严重的损害，特别是在神经系统。manbet手机版然而，胆固醇代谢中最常见的异常却是相反的。manbet手机版过多的胆固醇堆积在动脉壁上，形成大块的斑块，抑制血液流动，直到最终形成凝块，阻塞动脉，导致心脏病发作或中风。

manbet手机版胆固醇在动脉壁上的积累是一个持续数十年的缓慢过程。manbet手机版在促成和加速这一过程的因素中，有高血压、食物中大量摄入动物脂肪、吸烟、压力和遗传因素。

manbet手机版Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein对家族性高胆固醇血症(FH)患者的研究为我们目前关于胆固醇代谢的知识奠定了基础。manbet手机版跳h存在多种形式，是一种单基因显性性状。manbet手机版携带双剂量突变基因的个体(纯合子)受到严重影响。manbet手机版他们的血清胆固醇水平是健康人的5倍，严重的动脉粥样硬化和冠状动脉梗死早在青春期就已经出现，甚至更早。manbet手机版仅继承一个突变基因(杂合子)的个体在35至55岁时出现症状。manbet手机版他们的胆固醇水平大约是正常人的2-3倍。

manbet手机版FH患者缺乏功能性ldl受体

manbet手机版布朗和戈尔茨坦研究了健康个体和FH个体培养的人类细胞(成纤维细胞)。manbet手机版像所有的动物细胞一样，培养成纤维细胞的细胞膜需要胆固醇。manbet手机版胆固醇——以低密度脂蛋白的形式——被细胞表面的高度特异性受体分子——低密度脂蛋白受体所吸收。manbet手机版这一革命性的发现是，来自最严重的跳h患者的成纤维细胞完全缺乏功能性ldl受体。manbet手机版较轻类型的跳h患者的成纤维细胞的ldl受体比正常人少——减少了一半。

manbet手机版Brown和Goldstein还发现，当在细胞培养中添加含ldl的血清时，正常成纤维细胞中胆固醇的合成受到抑制。manbet手机版来自纯合子FH患者的成纤维细胞没有受到抑制，因为它们缺乏功能性ldl受体。manbet手机版因此，它们的细胞内合成不受影响。

manbet手机版在后来的研究中，布朗和戈尔茨坦发现，与受体结合的LDL被细胞作为LDL受体复合物吸收。manbet手机版受体定位于细胞表面的被膜坑。manbet手机版包被核内陷并收缩形成包被囊泡(图2)。多个囊泡融合形成核内体。manbet手机版整个过程被称为受体介导的内吞作用。manbet手机版低密度脂蛋白颗粒中的胆固醇在细胞内释放。manbet手机版摄取胆固醇的一个影响是它抑制了细胞表面新ldl受体的产生。manbet手机版LDL受体数量的减少导致LDL摄取的减少。manbet手机版低密度脂蛋白留在血流中，有在动脉壁积聚的风险。

manbet手机版图2manbet手机版．manbet手机版细胞对血液中循环的低密度脂蛋白颗粒(1)的吸收始于它们与细胞表面被膜孔(2)上的低密度脂蛋白受体的系泊。manbet手机版囊泡的融合产生核内体(4)，LDL在核内体中与受体分离，受体被回收到表面(5)。manbet手机版LDL被运送到溶酶体中，在那里胆固醇酯被裂解，产生用于膜合成的游离胆固醇，或被转化为类固醇激素和胆汁酸。manbet手机版细胞吸收的胆固醇会抑制细胞自身的胆固醇合成。

manbet手机版布朗和戈尔茨坦发现了一种新的、意想不到的胆固醇代谢调节方法。manbet手机版正常情况下，细胞自身合成胆固醇的能力很高。manbet手机版随着血液循环中胆固醇(LDL)的低可用性，细胞表面的LDL受体数量增加。manbet手机版血液中低密度脂蛋白的浓度因此降低。manbet手机版血液循环中的低密度脂蛋白越多细胞就越容易获得它。manbet手机版高脂肪摄入会导致过量的低密度脂蛋白在血液中循环。

manbet手机版这些发现带来了治疗动脉粥样硬化的新方法

manbet手机版ldl受体的发现大大拓宽了我们对胆固醇代谢的认识，并解释了家族性高胆固醇血症背后的机制。

manbet手机版布朗和戈尔茨坦利用现代分子生物学技术证明低密度脂蛋白受体是一种位于细胞膜上的糖蛋白。manbet手机版它的蛋白质部分由839个氨基酸组成。manbet手机版其中767个位于细胞表面，22个位于细胞膜内，50个位于细胞内的胞浆中(图3)。低密度脂蛋白受体缺陷可以是几种不同的类型之一:在某些情况下，受体完全缺失，在其他情况下，LDL与受体结合很差，或根本不结合，还有一些情况下，LDL与受体结合，但LDL-受体复合体没有内化。manbet手机版对两名患者的低密度脂蛋白受体的分析显示，糖蛋白的细胞内定位蛋白部分发生了变化:在一名患者中，预期数量为50个氨基酸中只有两个存在，在另一名患者中，存在6个“正确的”氨基酸，但存在8个“错误的”氨基酸。manbet手机版在两名患者中，位于细胞表面的受体部分未发生改变。

manbet手机版图3manbet手机版．manbet手机版ldl受体一个健康两个异常manbet手机版在所有三种情况下，位于细胞膜外的受体部分是相同的。manbet手机版这种差异存在于细胞膜内的受体部分。manbet手机版健康的受体在图的左边。manbet手机版当LDL通过载脂蛋白到达受体时，它被正常健康受体内化。manbet手机版这两个异常受体无法完成内化。

manbet手机版严重的FH(纯合子型)非常罕见，约为百万分之一。manbet手机版较温和的FH(杂合子型)更为常见，大约每200-500人中就有一例。manbet手机版这意味着，在斯德哥尔摩这样的城市，数千名居民患有与动脉粥样硬化和心脏梗死相关的疾病。

manbet手机版布朗和戈尔茨坦在发现低密度脂蛋白受体的基础上，提出了治疗跳h的全新原理。manbet手机版在有较轻杂合型跳h的个体中，使用胆固醇胺和甲氧维林等药物后ldl受体的数量增加。manbet手机版研究发现，这种治疗方法可以降低血液中的胆固醇水平。manbet手机版在更严重的纯合子型跳h中，功能性ldl受体缺失，药物是无法替代的治疗方法。manbet手机版那里已经尝试过肝移植。manbet手机版一个病重的6岁女孩，已经多次心脏病发作，被同时移植了新的肝脏和心脏。manbet手机版术后6个多月，她的血液胆固醇水平为每升3克，而肝移植前为每升12克。

manbet手机版布朗和戈尔茨坦的发现极大地拓宽了我们对胆固醇代谢的认识，增加了我们预防和治疗动脉粥样硬化和心脏病发作的可能性。manbet手机版但他们的发现还有更深远的意义。manbet手机版在大多数工业化国家，冠状动脉梗死是死亡的主要原因。manbet手机版这种疾病是由遗传和环境因素引起的，它们共同导致ldl受体数量的减少。manbet手机版这会增加血液中LDL的水平，从而增加动脉粥样硬化的风险。manbet手机版布朗和戈尔茨坦的革命性成果拓宽了我们的视野，为未来令人着迷的发展带来了希望。manbet手机版他们自己推测，通过增加ldl受体数量的药物治疗，同时减少对饮食方案的需求……“也许有一天，很多人吃牛排的时候也能享受它”。

manbet手机版参考文献

manbet手机版l。a。卡尔森:Det goda och Det onda serumkolesterolet。manbet手机版Nya synpunkter på de olika脂蛋白olesterolernas betydelse för åderförkalkningssjukdomarna。manbet手机版梅迪钦斯克Årbog，芒克斯加德Köpenhamn, 1980，第201-209页。

manbet手机版M. S. Brown, J. L . goldstein: LDL受体如何影响胆固醇和动脉粥样硬化。manbet手机版《科学美国人》1984年manbet手机版251manbet手机版52-60页。