manbet手机版诺贝尔演讲，1960年12月12日

manbet手机版免疫耐受

manbet手机版“免疫耐受”可以描述为对通常有望激发免疫反应的物质漠不关心或无反应的状态。manbet手机版该术语最初用于组织移植免疫，即通常禁止在不同基因组成的个体之间移植组织的免疫形式;manbet手机版它仅用于指在动物年龄大到足以进行免疫反应之前，将它们暴露于抗原刺激而引起的无反应性。manbet手机版例如，如果将一只CBA株系小鼠的活细胞注射到一只a株系成年小鼠体内，CBA细胞将通过免疫过程被破坏，而接受这些细胞的a型小鼠将以预期的动物免疫前肢的速度破坏以后任何来自同一来源的移植物。manbet手机版但如果CBA细胞被注射到胎儿或新生的a型小鼠体内，它们就会被接受;manbet手机版更重要的是，a型小鼠长大后，会接受任何来自CBA供体的移植物，就像接受自己的一样。manbet手机版我将首先使用“免疫耐受”这个术语，这个术语在本实验中所说明的相当有限的意义上，稍后将讨论其更一般的用法。

manbet手机版我刚才描述的实验^{manbet手机版1}manbet手机版某些异卵双胞胎的红细胞嵌合现象可以被认为是一种令人震惊的自然奇观的人工繁殖。manbet手机版双胞胎牛在出生前的血液系统不像其他双胞胎那样明显不同;manbet手机版相反，血液系统相互吻合，结果是双胞胎可以在出生前进行长时间的血液交换。manbet手机版1945年，R.D.欧文^{manbet手机版2}manbet手机版他有了惊人的发现，大多数双胞胎牛天生就有彼此红细胞的稳定混合物，并可能终生保持这种混合物——不一定是对半混合;manbet手机版由此可见，这对双胞胎牛在出生前一定交换了红细胞前体，而不仅仅是互输红细胞。manbet手机版这是我们称之为免疫耐受现象的第一个例子;manbet手机版红细胞不可能自我“适应”陌生的环境，因为事实上，它们是根据抗抗原的特性来确定是原生的还是外来的，而这些特性一旦发生了适应，就必然发生了转变。manbet手机版几年后，r。e。比林汉姆和我^{manbet手机版3.}manbet手机版在农业研究委员会的三位科学人员的帮助下，他证明了大多数异卵牛双胞胎会接受彼此的皮肤移植，而且这种相互容忍是特定的，因为从第三方移植的皮肤会按照预期的方式脱落。manbet手机版我们一开始并没有想到要研究欧文所描述的现象的免疫学后果;manbet手机版相反，在H.P.唐纳德博士的激励下，我们试图设计出一种区分同卵双胞胎和异卵双胞胎的万无一失的方法，在我们已经掌握的关于实验动物皮肤移植行为的相当全面的知识背景下，这个计划似乎是足够合理的^{manbet手机版4}manbet手机版．manbet手机版是f·m·伯内特和f·芬纳^{manbet手机版5}manbet手机版他首先解读了欧文的发现的一般意义，并将其编织成一个免疫反应的一般假设，该假设将耐受现象计算在其理论后果中。

manbet手机版结果证明，通过皮肤移植来区分这两种双胞胎是不可能的，但是欧文的现象和我们自己的现象之间的因果关系是明显的，我们现在有信心我们有能力使成年动物接受同种组织移植，方法是在实验室中再现双胞胎牛的自然意外状态。manbet手机版比林汉姆、L.布伦特和我最终成功地做到了这一点，我们关于此事的第一份报告于1953年发表^{manbet手机版1}manbet手机版．manbet手机版与此同时，黑克先生^{manbet手机版6}manbet手机版他在一个完全不同的概念背景下工作，用巧妙的方法在蛋壳里的小鸡胚胎之间故意进行同步异种共生，在鸡身上复制了欧文的现象。manbet手机版在孵化时，这对伴侣分开了，从现在开始，他们不能产生抗体对抗对方的红细胞，或者，正如后来的工作所显示的那样^{manbet手机版7}manbet手机版他们互相排斥对方的皮肤移植。manbet手机版现在已经知道，嵌合体可以自然地发生在双胞胎绵羊身上，尽管这种情况很少见，而在双胞胎人类身上则更少见^{manbet手机版8}manbet手机版；manbet手机版在双胞胎鸡中，这可能是一般规则。manbet手机版嵌合体应该发生在人类身上，这清楚地证明了容忍原则不仅适用于实验动物，也适用于人类，人类嵌合体双胞胎可以接受彼此皮肤的移植^{manbet手机版9}manbet手机版．

manbet手机版容忍态的一些性质
manbet手机版从我们对容忍状态的分析中得出的主要观点如下。manbet手机版首先，耐受性一定是由于宿主的改变，而不是由于移植物细胞的抗原性适应，因为在成年动物中新移植的移植物没有机会自我适应，而注射到胎儿或新生动物中的细胞的后代可以通过N.A.米特逊的方法保持其抗原性^{manbet手机版10}manbet手机版．manbet手机版一旦建立，宽容的状态就是系统性的;manbet手机版如果身体的一部分能容忍外来的移植物，另一部分也会如此;manbet手机版我们没有发现任何证据表明耐受移植物在其自身的淋巴区域内建立了一个特殊的位置。manbet手机版引起耐受性的刺激是一种抗原刺激——如果把它应用于老年动物，就会使它们变得敏感或具有免疫力。manbet手机版复数刺激可以诱导复数耐受;manbet手机版供体通常含有受体所缺乏的几种重要抗原，持久的耐受性必然意味着对它们都有耐受性。manbet手机版容忍的状态是特定的，从这个意义上说，它将区分一个个体和另一个个体，因为一个动物对一个个体的移植物有耐性，就不会接受与第一个个体无关的第二个个体的移植物;manbet手机版但它不会区分来自同一捐赠者的不同组织。manbet手机版例如，白细胞或淋巴样细胞的注射可以赋予皮肤移植的耐受性; and later work has shown that the same is true of grafts of thyroid tissue, ovary, kidney, and adrenal gland. These various tissues do indeed differ in their antigenic make-up, but not, apparently, in respect of antigens that play an important part in transplantation immunity. If leucocytes lacked some important antigen present in skin, it is difficult to see how they could confer tolerance of skin; and P.L. Krohn, using more direct and more critical methods, has found it impossible to distinguish between the antigenic make-up, so far as it governs their transplantability, of ovary and skin^{manbet手机版11}manbet手机版．

manbet手机版用一种结合了米契森和蔡斯所建立的某些原理的实验装置，可以迅速而永久地终止耐受。manbet手机版请回想一下我在这节课开始时描述的模型实验，想象一只a型小鼠对CBA组织具有耐受性，并携带CBA皮肤移植物作为其耐受性的外部证据。manbet手机版通过向宿主注射来自已对CBA组织产生反应和排斥反应的a系小鼠的淋巴样细胞，可在一周内破坏耐受的CBA移植物。这种“过继免疫”的一个不太引人注目但在某些方面更有意义的变异是向耐受小鼠注射来自已对CBA组织产生反应和排斥反应的a系小鼠的淋巴样细胞manbet手机版不manbet手机版被CBA组织预先致敏。manbet手机版在这里，宽容的状态也结束了，尽管要慢得多。manbet手机版我们从这个实验中得出的推论——从那以后没有发生任何让我们质疑的事情——是由于免疫反应机制的中心失败，而不是由于外围水平的某种调解。

manbet手机版关于耐受性，有一个重要的问题是我所描述的实验系统无法回答的:耐受性状态的维持是否依赖于引起它的抗原的持续存在?manbet手机版当活细胞被用来获得耐受性时，它们会存活到成年，从而维持慢性抗原刺激，但它们有必要这样做吗?manbet手机版就移植免疫而言，在能够激发移植免疫的抗原能够以足够有效的形式提取出来之前，还不能给出完全可靠的答案;manbet手机版但是，由于对外来蛋白质和红细胞的“耐受性”，如果要维持完全无反应状态，抗原似乎确实必须继续存在，即使数量低于直接估计的阈值^{manbet手机版12}manbet手机版．manbet手机版这是在设计解释耐受性的假设时必须考虑的最重要的单一证据之一，它指出必须在一方面产生耐受性所必需的抗原剂量和另一方面维持耐受性所必需的抗原剂量之间划出明确的区别。manbet手机版还有很多事情还不确定——例如，“部分耐受”状态的意义。manbet手机版耐受性并不是一种全有或全无的现象:任何程度的耐受性都是可以找到的，从允许移植物比正常动物的预期寿命稍微长一点，到移植物被宿主永久接受并融入宿主。manbet手机版一种动物之所以具有部分耐受性，是因为它所有的反应性细胞几乎都已完全衰弱，还是因为尽管大多数细胞已完全丧失了活动能力，但仍有少数细胞保持着它们的全部能力?

manbet手机版耐受性和侏儒病
manbet手机版所有实验室的经验是，向未成熟的动物注射淋巴样细胞最容易获得耐受性。manbet手机版这并不是因为淋巴样细胞本身的抗原性比其他细胞强——有证据表明它们并非如此——而可能是因为它们分布在被注射的动物体内的各个部位。manbet手机版这将使它们善于产生耐受性;manbet手机版当只有少数具有免疫能力的细胞发生免疫反应时，动物就具有免疫能力，但除非绝大多数细胞发生免疫反应，否则不可能具有耐受性。manbet手机版不幸的是，用于诱导耐受的淋巴样细胞在免疫上具有攻击宿主组织的资格，其后果首先由比林汉姆和布伦特揭示^{manbet手机版10}manbet手机版还有西蒙森先生以一种有点不同的形式写的^{manbet手机版13}manbet手机版．manbet手机版将外来的成年淋巴细胞注射到不相关品系的新生小鼠体内，会引起致命或慢性疾病，即“侏儒病”，其特征是生长迟缓和宿主淋巴组织广泛损伤。manbet手机版它的发现者已经毫无疑问地证明，侏儒病起源于免疫。manbet手机版就小白鼠而言，要清楚地认识到侏儒病，必须等到新生小白鼠静脉注射技术的发展^{manbet手机版14}manbet手机版；manbet手机版在此之前，人们有充分的理由相信，死亡或发育不良是由于将细胞注射到子宫内的小鼠中造成的意外损伤。manbet手机版侏儒病或脾肿大(其早期症状之一)提供了细胞免疫能力的测试，并有助于对其免疫能力的精确研究;manbet手机版也许最重要的发现可以归功于它是在外周血中免疫能力细胞的存在。manbet手机版我们在此关注的侏儒病方面是它与耐受性的关系。manbet手机版一种耐受性的状态显然一定会促进弱小疾病的发生和发展，因为如果成年淋巴样细胞要攻击被注射的动物组织，它们必须活得足够长，有能力这样做。manbet手机版矮子病与耐受性诱导联系在一起的频率引起了人们的怀疑，耐受性本身可能是一种病理状况:用于产生耐受性的成体淋巴细胞难道不会简单地消灭宿主发育中的淋巴细胞并取代它们吗?manbet手机版这是不可能的。manbet手机版耐受性是由注射胚胎细胞或胚胎之间自然或人工的异种共生产生的，没有任何侏儒病的症状，它导致了一种稳定的嵌合，在这种嵌合中，本地细胞和外来细胞似乎共存，而不排斥另一个。manbet手机版此外，它可以由成年淋巴样细胞产生，这些细胞虽然在抗原上对宿主是外来的，但由于简单的遗传原因，它们无法攻击宿主。 The experiment I described at the beginning of this lecture is in fact best carried out by injecting, not adult CBA lymphoid cells, but adult lymphoid cells from a first-generation hybrid between mice of strains A and CBA. By and large there seems no reason to believe that tolerance can be explained in terms of cellular competition and replacement.

manbet手机版其他形式的免疫无反应性
manbet手机版到目前为止，我所想到的抗原物质是“外来的”，只是在这种意义上，它们来自其受体物种的其他成员。manbet手机版对更遥远的外来细胞抗原的耐受性更困难，但肯定不是不可能实现。manbet手机版但是，即使我们将这一概念局限于发生在一个物种范围内的反应，很明显，耐受性可以由属于不止一种化学类别的抗原诱导，并可能扩展到不止一种反应方式。manbet手机版耐受性动物不仅不能参与我们对同种皮肤移植的反应所涉及的“细胞”类型的反应;manbet手机版它同样不能制造体液抗体，例如异血凝素;manbet手机版没有出现的抗体包括那些所谓的“自然”出现的抗体(例如人抗a或抗b)以及那些仅在故意免疫反应中出现的抗体。manbet手机版因此，许多作者^{manbet手机版15}manbet手机版应该已经发现，一种尚未正式区别于耐受性的状态应该通过向幼小动物注射纯化的蛋白质抗原而产生。

manbet手机版即使在这个更广泛的意义上，耐受性也绝不是唯一一种特异性免疫无反应性^{manbet手机版16}manbet手机版．manbet手机版L.D. Felton在1949年描述并命名了“免疫麻痹”现象。manbet手机版Felton表明，成年小鼠可以通过注射0.5微克适当抗原类型的肺炎球菌多糖来免疫，从而免受其他致命剂量的活肺炎球菌的感染。manbet手机版但是，大剂量的注射(例如500微克)非但没有产生耐药性，反而消除了这种耐药性，因为小鼠对肺炎球菌感染变得很脆弱，现在再注射小剂量的疫苗也不能保护它们不受感染。manbet手机版J.F.迪克森和P.H.毛雷尔发现了类似的现象，当时他们证明大剂量的可溶性蛋白抗原不能激发成年兔子的反应。manbet手机版外来蛋白质从血液循环中消失的速度正好是在没有形成抗体的情况下。manbet手机版我们大多数人一度认为免疫麻痹不能被归类为基本的无反应性。manbet手机版我们相信，抗体很可能形成了，但很快就被大量过量的抗原结合了。manbet手机版但是最近的工作，特别是a·h·库恩斯实验室的工作，使这种解释变得相当可疑，因为迄今为止，精密的方法未能揭示任何正在发生的免疫反应。manbet手机版这些观察给人们带来了希望，即瘫痪和对可溶性抗原的耐受可能是无法区分的现象。 The problem now to be decided is whether or not the inception of tolerance in the narrower sense depends upon some quantitatively distinctive property of immature lymphoid cells. Are embryonic cells specially easy to paralyze, for example, or, what comes to the same thing, is it specially difficult to make adult cells tolerant? I know that work bearing on this problem is in progress in Coons’s and Mitchison’s laboratories. For many reasons – one of them the need to distinguish between the doses of antigen needed for the inception and the maintenance of the unresponsive state – the problem is by no means so easy to tackle as might appear at first sight. It is a matter of some importance that a quantitative study of the same kind should be made upon tolerance of foreign tissue grafts. If I may refer once again to the experiment described at the beginning of this lecture, we can be sure that anmanbet手机版成人manbet手机版即使给a型小鼠注射的CBA细胞数量是受体刚出生时足够数量的倍数，也不能使其对CBA组织产生耐受性;manbet手机版但我们仍然不知道，不成比例的大量CBA细胞是否会使一只(比如说)10天大的老鼠产生耐受性。manbet手机版然而，耐受性和麻痹症仅仅是在数量上有区别的可能性，即使如此，也使得制备激发移植免疫的抗原以一种足够有效的形式变得比以往任何时候都更加紧迫。

manbet手机版应该提到另外两种形式的无反应性。manbet手机版一个是组织移植的特异性耐受性，这种耐受性可授予完全辐照的小鼠，其造血组织已通过注射外来骨髓细胞而恢复。manbet手机版J.F. Loutit认为，这种现象类似于我们自己实验所定义的狭义上的耐受性，但在这里，与免疫瘫痪的类比也并不难找到。manbet手机版奇怪的是，我们在波士顿和巴黎的外科同事报告的肾同种移植的存活时间长得令人鼓舞^{manbet手机版17}manbet手机版都是由于使用较低剂量的全身照射而导致的，而这种剂量的使用可能会诱使人们认为是必要的。manbet手机版也许，对于像人类这样顽固的杂合动物，近亲繁殖和纯合子小鼠的行为并不是最好的理论指导。manbet手机版当小鼠供体是X/Y型杂交鼠，而受体是Y/Z型杂交鼠时，“辐射诱导耐受”是否可能更容易获得?manbet手机版这个模型也是不现实的，但在原则上更类似于人类在现实生活中面临的遗传状况。

manbet手机版最后——我把它放在最后，因为它是最不容易分类的，尽管它可能是所有此类现象的范例——我必须提到m·w·蔡斯和m·苏兹伯格描述的药物过敏抑制^{manbet手机版16}manbet手机版．manbet手机版例如，用苦酰氯口服的豚鼠，在皮肤上涂抹该物质后，不再出现延迟型皮肤超敏反应。manbet手机版分析表明，这也是一种基本的非反应性。manbet手机版我们中的许多人都抱有这样的希望:如果有可能制备一种抗原的“半抗原化”衍生物，那么类似的原理可能会在移植免疫中得到很好的应用。

manbet手机版生物学意义
manbet手机版宽容是一种自然现象，尽管它在嵌合双胞胎中的自然出现可能有点奇怪。manbet手机版它有更广泛的动物学意义吗?

manbet手机版身体的免疫防御是针对外来物质的。manbet手机版动物对自己身体的天然成分产生反应是不常见的。manbet手机版伯内特是第一个意识到这不是一种理所当然的状态，而是需要特殊解释的事情;manbet手机版正是他对这一现象的解释，使他预测到，在动物生命的早期阶段撞击到它身上的抗原应该会被接受，就像它们是自己的一样。manbet手机版既然宽容是一个既定事实，我们可以把他的论点反过来看。manbet手机版理想情况下，耐受性很有资格提供一种内在的天然保护措施，以抵御动物可能被其自身身体的成分致敏或免疫的危险，这可能是其生物学原因être^{manbet手机版18}manbet手机版．manbet手机版如果这个论点是正确的，那么唯一能够激发自身免疫反应的物质应该是那些通常不会进入免疫反应中心的物质，因此身体没有机会学会耐受它们。manbet手机版我不知道有什么证据能反驳这一推论。

manbet手机版宽容使人重新思考哺乳动物母亲和未出生的幼崽之间的特殊关系。manbet手机版文献中有一些暗示，哺乳动物的婴儿可能对来自母体的抗原有特殊的耐受性，这种关系的证据应该更容易在人类中找到，而不是在其他地方;manbet手机版因为与大鼠和小鼠不同，我们有很长的妊娠期，而且与绵羊和牛不同，我们的胎膜至少可以被一些像蛋白质一样大的分子渗透。manbet手机版然而，母亲诱导的耐受性似乎不太可能有规律或明确的发生。manbet手机版通过母体接触到的外来抗原对胎儿的渗透可能会削弱其在以后生活中对传染病的抵抗力(这里我们可以回忆一下伯内特和芬纳在特劳布对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎的观察中所读到的意义^{manbet手机版5}manbet手机版)．manbet手机版这只是应该严格控制母婴之间血液循环的六个原因之一。manbet手机版侏儒病的发生使母亲和胎儿之间的屏障被母体细胞这么大的东西轻易地穿透，这当然是不可想象的。

manbet手机版容忍理论
manbet手机版伯内特和我达成了一项分工，这使我不必对我所描述的各种本质非反应性的原因进行推测。manbet手机版耐受性，就像二次反应和免疫“记忆”的本质一样，已经成为免疫反应理论的试验场。manbet手机版必须指出的是，耐受性的发生还不能从任何已被证实的免疫反应性质的假设中推导出来manbet手机版独立的manbet手机版的意思。manbet手机版仍有太多不确定因素。manbet手机版我们还不知道是否有任何一种抗体形成细胞有可能在生物体的免疫系统中制造任何抗体，或者任何一种抗体形成细胞的能力是否仅限于整个生物体可以参与的反应的一个亚类。manbet手机版我们还不知道形成抗体的细胞所进行的合成行为是否严格而具体地由细胞的基因组成决定，或者，用J.莱德伯格的术语来说，控制这种合成行为的指令是否由抗原本身所赋予。manbet手机版如果抗原确实只是在一组先前存在的指令和另一组之间进行选择，我们仍然不知道这些指令是否已经存在于受精卵中，因此是其后代的遗产的一部分，或者它们是否必须在生长过程中添加到突变中。manbet手机版最后，我们甚至不知道我所提出的对偶是否明智。manbet手机版但是，正是对宽容的研究以一种特别紧迫的形式提出了这些问题^{manbet手机版19}manbet手机版，在适当的时候，它将为他们的答案做出重要的贡献。

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