manbet手机版诺贝尔演讲，1934年12月12日

manbet手机版恶性贫血的肝治疗进展

manbet手机版食物中的某些物质可能对恶性贫血患者有益的想法是我在1912年想到的，当时我是马萨诸塞州总医院的一名住院医生，正如那里的某些病例记录所指出的那样。manbet手机版从学生时代起，当我有机会在马萨诸塞州总医院我父亲的病房里，从恶性贫血中区分出两例慢性遗传性溶血性黄疸时，我就对这种疾病产生了浓厚的兴趣。manbet手机版我看到许多病人经历了复发和缓解，并观察到，尽管进行了砷治疗、输血、脾切除术和其他手术，最终都死了。manbet手机版长期的观察使我了解了这种疾病的多种变化和许多方面，并意识到从少数病例中很难确定治疗程序的效果。

manbet手机版这项对患者饮食的研究始于1915年，目的是试图确定是否能发现某种“饮食缺乏”。manbet手机版恶性贫血的某些症状和体征与糙皮病、水疱病和脚气病相似，而且某些类型的贫血有时与不正确的饮食有关。manbet手机版1922年，长老们提出，恶性贫血中也存在这种情况。manbet手机版此外，在恶性贫血中几乎经常出现氯化物，通常出现在贫血之前很久，尽管进行了肝脏治疗，但仍然存在，这使我怀疑这种消化系统的紊乱是否与可能属于饮食缺乏症性质的疾病有关。manbet手机版事实上，芬威克大约在1880年提出了胃可能起主要作用的可能性，但直到1928年，卡塞尔才证明了这个器官在疾病的病因中所起的作用。

manbet手机版饮食中过量脂肪导致过度血液破坏的可能性被考虑过，但低脂饮食的治疗是徒劳的。manbet手机版后来研究了高热量的效果，即摄入过多的蛋白质，尤其是来自肉类的蛋白质，几乎在同一时间，其他医生，如巴克，报告了这种治疗的一些好处。manbet手机版结果并不令人印象深刻，但可能具有启发性。

manbet手机版尽管佩珀在1875年和科恩海姆在1876年认识到骨髓异常，但在本世纪初，普遍存在一种观点，认为异常的血液破坏在疾病的产生中起着重要或主要的作用。manbet手机版然而，许多医生相信，就像我被教导的那样，骨髓产生的血液也有深刻的牵连。manbet手机版大约在1919年，已故的詹姆斯·霍默·赖特(James Homer Wright)医生教我认识到恶性贫血时骨髓异常的特点，这使我坚定地相信，需要某种东西才能使复发时聚集在骨髓中的原始红细胞长成正常细胞;manbet手机版而且，针对阻止这种疾病中所谓的过度血液破坏的治疗并没有特别的价值。manbet手机版1922年，惠普尔提出，在恶性贫血中，可能是缺乏形成红细胞基质的物质，或者存在骨髓基质形成细胞的疾病。manbet手机版这一概念符合这样一种观点，即体内缺乏某种物质，导致色素代谢功能障碍，或者是次要的。

manbet手机版“几个世纪以来，食物与贫血有关的概念一直在文献中含糊地表达。manbet手机版已有研究表明，肝脏和肾脏富含全蛋白，能促进动物生长，肝脏中的物质能促进细胞分裂。manbet手机版同样，人们也认识到，肝脏喂养可以使患有口疮(Manson, 1883)和糙皮病的患者受益。manbet手机版这些原因导致选择肝脏作为一种可能促进血液形成的物质。manbet手机版重要的是惠普尔的基础和经典的工作，血红蛋白再生通过肝脏和其他食物在贫血的狗由于失血。manbet手机版他现在已经把食物对贫血的影响建立在一个可靠的定量基础上。

manbet手机版1924年至1925年初，少数患者接受了相对少量的肝脏移植。manbet手机版尽管第一批患者的情况好于预期，但结果只能是猜测。manbet手机版墨菲医生也加入了这项工作，我们继续研究这些病例和随后的病例。manbet手机版吉布森和霍华德等人曾给恶性贫血患者喂过肝脏，但没有持续或明确的结果。manbet手机版在我们看来，为了达到我们的目的，每天应该有规律地喂大量的肝脏。manbet手机版同样，为了确定效果，人们认为必须在大量情况下获得数据，以便与对照进行适当的比较。manbet手机版到1926年5月，我们每天给45个病人密集喂食肝脏。manbet手机版在这些患者中，许多症状在大约一周内得到明显改善。manbet手机版不久，他们渴望食物，脸上出现了血色。manbet手机版舌头和消化系统的症状迅速减轻。 Within about 60 days the red blood cells counts had risen on the average from low levels to approximately normal. Dr. Murphy will describe to you in more detail the improvement that takes place. I wish especially to call to your attention the fact that an objective measure of the effects upon blood production was the chief basis of our conclusions that by feeding liver, significant improvement had been obtained. I refer especially to counts of new adult and young red blood cells (reticulocytes) appearing, as Peabody’s studies demonstrated later, as a result of the maturation of the immature cells crowding the bone marrow.

manbet手机版下一步自然是试图确定肝脏中导致这种效果的成分的性质，并了解是否可以获得用于治疗的提取物。manbet手机版哈佛医学院生理实验室物理化学系的埃德温·科恩博士很快研制出一种适于口服的强效提取物。manbet手机版我们在病人身上测试了他配制的制剂试图分离出有效成分。manbet手机版虽然这一目标没有成功，但随着时间的推移，我们证明了(1929年)这种强效物质可以通过静脉注射，并且在非常小的剂量(0.15 g)时产生最大的效果。这些小的实验制剂不适合常规使用，直到德国Gänsslen才生产出第一个用于肠外治疗的实用提取物。manbet手机版从那时起，许多人准备和研究了这种制剂。manbet手机版肠外使用的提取物可以通过将美国常用的粉末状提取物(Cohn馏分G)溶解在水中轻松制成。manbet手机版这种强效物质的确切性质仍然未知，但特别是从科恩和韦斯特的研究来看，它似乎是一种相对较小的含氮化合物。

manbet手机版静脉注射提取物的功效至少是口服提取物的50倍，甚至100倍，它能保证人体吸收体内所缺乏的物质。manbet手机版因此，它允许一个人很容易地给予大量的液体:例如，每周几立方厘米的液体，而不是大约1500到3000克的肝脏。manbet手机版医生必须知道在通常情况下，一种特定制剂的给定量可以预期达到什么效果。manbet手机版他必须认识到，提取会导致效力丧失，而一种好的制剂的效力通常不超过生肝的70%。manbet手机版因为一种制剂的浓度是另一种制剂的三倍，所以绝不能得出含有的有效物质的量是另一种制剂的三倍。manbet手机版它实际上可能没有那么有效。manbet手机版活性物质并不局限于肝脏。manbet手机版斯特吉斯(Sturgis)和艾萨克斯(Isaacs)发现它存在于胃组织中，也存在于肾脏、大脑、胎盘和可能的其他器官中。manbet手机版卡塞尔已经证明，正常胃液中的一种未知物质与某些富含维生素B复合物的食物中的物质发生反应，就会产生强有力的物质。manbet手机版黎曼利用卡塞尔所描述的原理，证明了肝脏与胃液孵养可提高其效力。 This has resulted in the practical use of combinations of gastric and liver tissue.

manbet手机版自我们最初的工作提出以来，肝脏治疗的常规有益结果已在世界许多地方得到证实;manbet手机版比如瑞典的斯特兰德和哥本哈根的穆伦格拉赫特。manbet手机版对于一种或另一种制剂的价值一直存在着不同的意见，但如果对剂量进行适当的比较，这些差异在很大程度上可以得到解释。manbet手机版在某些情况下，需要比其他情况更有效的药物，在某些情况下，吸收困难，使肠外治疗必不可少。manbet手机版与其他缺乏症一样，有一些因素，如感染、动脉硬化和重要器官的严重损伤，会抑制“肝提取物”的作用，当这些因素存在时，通常需要给予异常大量的活性成分。manbet手机版如果在特定情况下，不管其来源如何，在整个生命过程中，有足够的强效物质进入人体，那么治疗的结果基本上是相同的。manbet手机版的确，恶性贫血，像其他缺陷状态一样，应该在定量的基础上治疗。manbet手机版在诊断为恶性贫血的病例中，肝治疗失败意味着治疗不充分，诊断不正确，或存在足够严重的并发症，对患者来说是灾难性的。

manbet手机版治疗不应只是提供足够的物质来消除一种症状，如贫血，而是要提供足够的物质来无限期地满足身体对这种物质的所有需求，并以足够的储备供应来填补它。manbet手机版这种疾病影响胃肠道和神经系统以及造血组织。manbet手机版可能需要更多的物质来改善或抑制神经病变的进展或发展，而不是允许血液成分维持。manbet手机版正如墨菲医生和我最初注意到的那样，使用适当的剂量，神经损伤引起的症状通常会减轻，有时会显著减轻。manbet手机版关于对神经系统的影响的不利报道可归因于未能认识到“肝提取物”没有标准剂量，而且不同制剂的效力有很大差异;manbet手机版此外，败血症和其他并发症可以抑制肝脏对神经组织的作用，就像它对血液形成的作用一样。manbet手机版为了证明肝脏对神经病变的影响，人们不应过多地研究改善的程度，而应寻求过程停止的证据。manbet手机版在我的诊所里，尤其是施特劳斯医生。manbet手机版经2 ~ 3年的危重观察，有100例，其中26例为晚期联合系统疾病，经静脉注射肝提取物治疗。manbet手机版在任何情况下，单一客观的神经体征都没有变得更加明显，也没有出现异常体征。 Abnormal signs sometimes decreased in intensity or became normal. There was thus objective arrest of the neural lesions in every case and subjective improvement in all. Indeed, certain patients who were originally unable to walk became sufficiently improved to return to their occupations. Failure to arrest the progress of neural lesions, like failure to restore the blood to normal and keep it there, usually means that more liver is required. Sometimes such severe infection or the like is present, that arrest cannot be achieved. One should not interpret parenteral therapy as acting in any fundamentally different manner from oral therapy. Certain cases treated for over eight years orally have had no progress of their neural lesions. Many cases can be adequately treated orally, but parenteral therapy is simple and permits suitable amounts of active principle easily and assuredly to enter the patient’s body.

manbet手机版肝脏疗法已被证明对其他贫血有价值，而不是最初由艾迪生在1849年描述的特发性恶性贫血。manbet手机版在肝脏和某些肝脏提取物中，除了在恶性贫血中起作用的物质外，还有其他对恶性贫血有效的物质。manbet手机版惠普尔博士已经证明了肝脏中的一种因子有助于“继发性a型贫血”的血液再生。manbet手机版在某些临床病例中，这一因素可以影响血液的形成，但迄今为止在人身上的批判性研究很少。manbet手机版肝提取物对恶性贫血有疗效，对其他大细胞性贫血也有价值，如出现在灌肠(Bloomfield和Wycoff, Ashford等)，怀孕(Wills, Strauss和Castle)，腹腔疾病(Vaughan)manbet手机版et al。manbet手机版)等。manbet手机版部分原因是我们认识到，在恶性贫血，除了改善血液，消化道和神经系统受益，更广泛的应用结果。manbet手机版Castle和Rhoads已经证明了通过使用肝提取物的肠外治疗来控制浇口胃肠症状的可能性。manbet手机版为此目的，它是有很大价值的。manbet手机版同样地，糙皮病的胃肠症状是有反应的。manbet手机版在这种疾病中，皮肤损伤的改善也会发生，这表明了更广泛应用于其他疾病的可能性。manbet手机版1913年，沃格尔(Vogel)和麦柯迪(McCurdy)提出，测定年轻红细胞(网织红细胞)的数量可以在短时间内衡量治疗的效果。manbet手机版虽然我在学生时代就在许多病人身上研究过这些细胞，但直到墨菲博士和我的观察工作顺利进行之后，人们才充分认识到网织红细胞反应作为一种有效物质效果指标的重要性。manbet手机版然后，它成为一个重要的辅助评估治疗和在后续发展有效的肝脏提取物。manbet手机版人们很快认识到，在给予有效剂量的肝脏后，恶性贫血的网织红细胞增加了几天，在这段时间内，它们的数量遵循一个独特的过程。 This reticulocyte reaction is orderly and simulates the curve for growth and death of organisms and their cells. Critical daily observation of these reactions and their proper interpretation thus gives useful information concerning both the state of the patient and the potency of the material administered.

manbet手机版如果反应在性质上不符合肝脏反应，在适当的时间内与被测物质的使用有关，应始终以怀疑的态度看待。manbet手机版肝脏引起的网织红细胞反应表明骨髓对生理需要的反应，而不是对兴奋剂的反应:对现有贫血的正常反应。manbet手机版网织红细胞反应并不一定意味着身体缺乏的特定物质得到了供应，因为在恶性贫血中，还有其他物质和条件会导致网织红细胞增多，这些物质和条件不会有规律地促进正常的血液形成。manbet手机版例如，亚砷酸钾(福勒溶液)可能会引起反应，但它们通常与对肝脏的生理反应有很大不同。manbet手机版然而，非特异性反应可能与供给缺陷物质引起的反应非常相似。manbet手机版我们必须特别注意由静脉注射引起的反应的性质，因为静脉注射比喂食更容易引起各种非特异性反应。

manbet手机版重要的是，在救生程序中使用的产品的效力得到保证。manbet手机版网织红细胞反应可用于提供有关肝脏提取物的强度和临床使用的有效替代品的信息。manbet手机版生理上影响网织红细胞反应的因素，也影响红细胞总再生率;manbet手机版但是，正如1927年所指出的那样，诱导网织红细胞最大增长所需的物质数量往往少于红细胞最大增长速度所需的物质数量。manbet手机版在测试产品时，必须力求给出预期产生小于最大网织红细胞反应的量，否则可能发生相当大的效力损失，并且仍未被发现。manbet手机版对于给定的红细胞水平，网织红细胞在其上升高峰时的百分比已用于比较数据。manbet手机版当然，很难确定一种药剂是否比另一种更有效，除非以同样的方式进行试验。manbet手机版日常给药和一次相对较大的肠外注射会得到非常不同类型的网织红细胞曲线，因此网织红细胞峰值不能直接比较。manbet手机版然而，在任何一种情况下，在反应过程中喷出的年轻红细胞的总数是相似的。

manbet手机版由于病例的反应性有相当大的差异，通过对同一患者的已知和未知物质进行比较试验，无疑可以获得更多的信息。manbet手机版这可以通过观察连续十天内均匀的网织红细胞反应来完成manbet手机版每天manbet手机版每种物质的管理。manbet手机版首先给药的已知效力物质的剂量必须使网织红细胞产生次最大反应。manbet手机版如果给予了如此多的物质以至于网织红细胞反应已经发生，那么在第二阶段增加的有效物质不能诱导第二次网织红细胞上升。manbet手机版在正确进行的测试中，任何有序网织红细胞对第二种物质的反应都意味着它比第一种物质的效力更强。

manbet手机版需要动物或实验室程序来测试产品的效力，并帮助确定对恶性贫血有效的物质的性质。manbet手机版这类研究有很多;manbet手机版例如，沃恩对鸽子的研究。manbet手机版雅各布森最近关于在豚鼠身上使用网织红细胞反应的报告暗示了丰硕的成果。

manbet手机版在早期，如前所述，人们认为恶性贫血可能是一种饮食缺乏症。manbet手机版肝脏治疗有效性的证明表明，情况很可能是这样，从而为研究其原因提供了适当的方向。manbet手机版我诊所的卡塞尔，完全是他自己的工作，证明了这是一种特殊的缺乏症，可以说是一种条理性饮食缺乏症。manbet手机版他和他的同事已经证明，由于胃分泌的特定缺陷，恶性贫血患者无法与食物的某些成分进行必要的反应。manbet手机版在正常个体中，这种反应对于“肝脏提取物”的产生和供应是必要的，因此对于预防疾病。manbet手机版这种物质被吸收并储存在肝脏和某些其他组织中，因此当这些动物组织被喂给人类时，它们就能获得恶性贫血所需的物质，而不需要在胃内发生特殊反应。manbet手机版在恶性贫血中(Ivy和其他人)，“肝提取物”在病人的肝脏中是不存在的。manbet手机版正常胃分泌中导致这种反应的因素尚未与任何已知的成分相鉴别。manbet手机版Meulengracht已经展示了猪胃的哪个部分形成了胃因子。manbet手机版Strauss和Castle已经证明了食物因素与维生素B的许多天然来源有关，尽管从Wills, Lassen和其他人的工作来看，它很可能不是维生素B复合物的一部分。

manbet手机版作为这项工作的逻辑结果，Castle和他的同事已经假设了饮食因素，胃因素的缺陷的重要性，以及难以吸收或利用促进血液形成的物质，以产生对肝脏提取物有反应的其他类型的大细胞性贫血。manbet手机版因此，在某些典型的热带大细胞性贫血(Castle和Rhoads)和威尔斯在印度研究的妊娠性贫血中，饮食缺陷似乎是最重要的。manbet手机版由胃完全消融或被癌症破坏而引起的大细胞性贫血，如阿狄森氏恶性贫血，尤其与胃因子的丧失有关。manbet手机版在大细胞性贫血的某些病例的晚期喉，大肠疾病和罕见的肠狭窄或多个吻合，吸收困难起主要作用。manbet手机版在鱼的贫血绦虫感染也可能涉及这些因素。manbet手机版理论上可能出现“肝提取物”的内部代谢紊乱，偶尔出现大细胞性贫血也可以用这种假设来解释。manbet手机版今天我们还认识到，这些因素的参与可能是可变的和暂时的，就像温带地区的孕妇恶性贫血一样(Strauss和Castle)。manbet手机版在怀孕期间，胃因子可能会消失，但在分娩后又会出现。manbet手机版威尔斯、罗兹和米勒等人曾因饮食缺陷导致动物出现大细胞性贫血，而本斯已经证明，切除胃的猪的肝脏会缺乏“肝提取物”。

manbet手机版然而，在人类中，饮食缺乏很少严格地局限于一种因素，胃分泌紊乱、肠道吸收缺陷或利用缺陷的结果也不一定只与一种代谢过程有关。manbet手机版显然，这种紊乱与铁缺乏的产生有关，从而导致某些类型的低铬性贫血。manbet手机版我们已经注意到，铁和“肝提取物”缺乏症在同一个体中并不罕见。manbet手机版其他双重甚至多重缺陷也会发生。manbet手机版在一个罕见而惊人的病例中，我看到过因糙皮病引起的舌头和皮肤病变在口服酵母后消退，在食用牛排时因蛋白质缺乏引起的水肿消失，最后在口服肝提取物后大细胞贫血迅速消失。

manbet手机版卡塞尔和他的同事已经证明，在恶性贫血患者接受肝提取物治疗后，胃因子可能恢复正常。manbet手机版胃的反应很可能在某种程度上是根据质量作用的规律进行的，因此很少的胃内因素会产生大量的食物外因素，反之亦然，吸收的物质足以在很大程度上满足身体的需求。manbet手机版这种情况可以解释通过喂食大量自溶酵母提取物而获得的恶性贫血反应，例如，Ungley所示。manbet手机版这里很可能有内在因素的痕迹;manbet手机版Isaacs、Goldhamer和Sturgis已经证明，在addison恶性贫血中，该因子可能存在微量，而不是完全不存在。manbet手机版然而，在这种疾病中，几乎总是胃的因素严重缺乏，而不是饮食因素;manbet手机版但这两种物质都可能涉及。manbet手机版我们曾见过一些原本饮食满意的病人，在食用明显不受欢迎的饮食后，出现了持续数月或数年的恶性贫血。manbet手机版在这种情况下，不良饮食可能促成了这种疾病的发生。manbet手机版因此，根据现代知识，不难理解恶性贫血“自发”缓解和复发的可能原因。 Probably in the natural course of the disease the gastric factor slowly declines but fluctuates in quantity from time to time. The extrinsic factor will also vary, and certain foods and rest may stimulate an increase of the intrinsic factor. Infection and severe gastritis could be responsible for temporary decrease of the gastric factor. The occasional patient who, after a relapse, remains without liver therapy in a state of complete remission for years, probably represents an instance of a temporary marked decline in the gastric factor, unless grossly deficient diet is shown to have existed.

manbet手机版因恶性贫血而接受肝脏治疗的病人有时会主动放弃治疗，并可能在几个月内保持表面上的良好健康状况，但更多这样的人很快就会发现他们又生病了。manbet手机版前者可能在体内积累了相当数量的“肝脏提取物”储备，并可能通过治疗从普通饮食中制造出一些有效的物质。manbet手机版如果不恢复适当的治疗，这些患者迟早会大量复发。manbet手机版治疗中的严重错误是开的肝提取物或有效替代品太少。manbet手机版当有疑问时，应该给予更多而不是更少。manbet手机版至关重要的是，个人必须无限期地、有规律地在他的身体里接受足够的、对他特定的情况有效的材料。manbet手机版然而，医生必须为他的病人做更多的事情，而不仅仅是开适量的肝、胃或类似的东西;manbet手机版他应该关注案件的所有方面，而不能忽视个人在思想和行动方面的多方面问题。

manbet手机版我试图概述墨菲博士和我对卡罗琳研究所引以为荣的工作的贡献。manbet手机版我也向你们指出了，一些已经完成的研究，作为墨菲医生证明的结果，肝脏喂养对恶性贫血患者非常有效。manbet手机版在我看来，人们可以期望在未来获得更多的信息，这些信息将直接或间接地作为这些观察的结果。manbet手机版因此，在先前研究者所奠定的基础上，医学艺术和科学建立了一个结构，而这个结构反过来又将成为未来知识的基础。