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manbet手机版2004年10月6日

manbet手机版一个人体细胞含有大约几十万种不同的蛋白质。manbet手机版它们有许多重要的功能:作为酶形式的化学反应的加速器，作为激素形式的信号物质，作为免疫防御的重要角色，并负责细胞的形态和结构。manbet手机版今年的诺贝尔化学奖得主，manbet手机版亚伦Ciechanovermanbet手机版，manbet手机版阿夫拉姆Hershkomanbet手机版而且manbet手机版欧文的玫瑰manbet手机版通过用由多肽泛素组成的标签标记不需要的蛋白质，细胞如何调节某种蛋白质的存在，他们贡献了突破性的化学知识。manbet手机版这样标记的蛋白质在被称为蛋白酶体的细胞“废物处理机”中被迅速分解——降解。

manbet手机版通过他们对蛋白质调节系统的发现，Aaron Ciechanover, Avram Hershko和Irwin Rose在分子水平上理解了细胞如何控制一些非常重要的生化过程，如细胞周期，DNA修复，基因转录和新产生的蛋白质的质量控制。manbet手机版关于这种受控蛋白质死亡的新知识也有助于解释免疫防御是如何发挥作用的。manbet手机版该系统的缺陷会导致各种疾病，包括某些类型的癌症。

manbet手机版标记有破坏性的蛋白质

manbet手机版退化不需要能量——是吗?

manbet手机版尽管大量的注意力和研究都花在了理解细胞如何控制某种蛋白质的合成上——至少有5个诺贝尔奖在这一领域被授予——相反，蛋白质的降解，长期以来被认为不那么重要。manbet手机版许多简单的蛋白质降解酶已经为人所知。manbet手机版胰蛋白酶就是一个例子，它在小肠中将食物中的蛋白质分解成氨基酸。manbet手机版同样，一种叫做溶酶体的细胞器也被研究了很长时间，从外界吸收的蛋白质在溶酶体中被分解。manbet手机版这些过程的共同之处在于它们不需要能量就能运作。

manbet手机版然而，早在20世纪50年代的实验就表明，细胞自身蛋白质的分解确实需要能量。manbet手机版这一现象长期困扰着研究人员，而正是这个悖论奠定了今年诺贝尔化学奖的基础:细胞内蛋白质的分解需要能量，而其他蛋白质的降解则不需要额外的能量。manbet手机版Goldberg和他的同事在1977年从未成熟的红细胞和网状细胞中提取出了一种无细胞的提取物，这种提取物以ATP依赖性的方式催化异常蛋白质的分解(ATP =三磷酸腺苷-细胞的能量货币)，这是解释这种能量依赖性蛋白质降解的第一步。

manbet手机版利用这种提取物，亚伦·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯在20世纪70年代末和80年代初进行了一系列划时代的生物化学研究，成功地证明了蛋白质在细胞中的降解是通过一系列循序渐进的反应发生的，其结果是被破坏的蛋白质被标记为多肽泛素。manbet手机版这一过程使细胞能够高度特异性地分解不需要的蛋白质，而正是这种调节需要能量。manbet手机版与磷酸化等可逆蛋白修饰(1992年诺贝尔生理学或医学奖)不同，泛素化的调控通常是不可逆的，因为目标蛋白被破坏了。manbet手机版大部分的研究工作都是在以色列理工学院的Avram Hershko和Aaron Ciechanover与Irwin Rose在美国费城福克斯蔡斯癌症中心度过的一系列休假中完成的。

manbet手机版标签是无处不在的

manbet手机版早在1975年，人们就分离出了一种分子，这种分子后来被证明是标记出需要降解的蛋白质的标签。manbet手机版这种长76个氨基酸的多肽是从小牛牛蒡中分离出来的，被认为参与了白细胞的成熟。manbet手机版由于这种分子随后在许多不同的组织和生物中被发现——但不在细菌中——它被命名为泛素(源自拉丁语)manbet手机版ubique公司,manbet手机版“无处不在”)(图1)。

manbet手机版图1所示。manbet手机版泛素——一种常见的多肽，代表着“死亡之吻”。

manbet手机版泛素介导的蛋白质降解的发现

manbet手机版在获得博士学位后，Avram Hershko研究了肝细胞中能量依赖性蛋白质的降解，但在1977年决定转移到上述网滤细胞提取物。manbet手机版这种提取物含有大量的血红蛋白，这打乱了实验。manbet手机版在试图用色谱法去除血红蛋白的过程中，亚伦·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)和阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)发现，提取物可以被分为两个部分，每个部分各自不活跃。manbet手机版但事实证明，一旦这两个组分重新组合，依赖于atp的蛋白质降解就会重新开始。manbet手机版1978年，研究人员报告了其中一个组分的活性成分是一种分子量仅为9000的热稳定多肽，他们称之为APF-1(组分1中的活性原理)。这种蛋白质后来被证明是泛素。

manbet手机版这项研究的决定性突破在切哈诺沃、赫什科和罗斯于1980年发表的两篇著作中得到了报道。manbet手机版在此之前，人们对APF-1的功能一无所知。manbet手机版在第一项研究中，发现APF-1以共价结合，即以非常稳定的化学键与提取物中的各种蛋白质结合。

manbet手机版在第二项工作中，进一步表明许多APF-1分子可以结合到相同的靶蛋白上;manbet手机版后一种现象被称为多素化。manbet手机版我们现在知道底物蛋白质的多素化是触发信号，导致蛋白酶体中的蛋白质降解。manbet手机版正是这种反应构成了真正的标签，如果你愿意，也可以称之为“死亡之吻”。

manbet手机版一下子，这些完全出乎意料的发现改变了未来工作的条件:现在可以集中精力识别将泛素与其目标蛋白质结合的酶系统了。manbet手机版由于泛素普遍存在于各种组织和生物中，人们很快意识到泛素介导的蛋白质降解对细胞具有普遍意义。manbet手机版此外，研究人员猜测，ATP形式的能量需求使细胞能够控制过程的特异性。

manbet手机版这一领域现已开放，1981年至1983年间，Ciechanover、Hershko、Rose和他们的博士后和学生基于三种新发现的酶活性(他们称之为E1、E2和E3)提出了“多步骤泛素标记假说”(图2)。我们现在知道，一个典型的哺乳动物细胞包含一种或几种不同的E1酶、几十种E2酶和几百种不同的E3酶。manbet手机版正是E3酶的特异性决定了细胞中哪些蛋白质被标记为蛋白酶体中的破坏蛋白。

manbet手机版图2所示。manbet手机版泛素介导的蛋白质降解manbet手机版E1酶激活泛素分子。manbet手机版这个反应需要ATP形式的能量。manbet手机版2.manbet手机版泛素分子被转移到另一种酶E2上。manbet手机版3.manbet手机版E3酶可以识别将要被破坏的蛋白质目标。manbet手机版E2-泛素复合体与蛋白质靶标的结合非常接近，以至于实际的泛素标签可以从E2转移到靶标上。manbet手机版4. The E3 enzyme now releases the ubiquitin-labelled protein. 5. This last step is repeated until the protein has a short chain of ubiquitin molecules attached to itself. 6. This ubiquitin chain is recognised in the opening of the proteasome. The ubiquitin label is disconnected and the protein is admitted and chopped into small pieces.

manbet手机版到目前为止，所有的研究都是在无细胞系统中完成的。manbet手机版为了能够研究泛素介导的蛋白质降解的生理功能，Avram Hershko和他的同事开发了一种免疫化学方法。manbet手机版通过使用泛素抗体，可以从细胞中分离出泛素-蛋白偶联物，这些细胞蛋白已经被泛素中不存在的放射性氨基酸脉冲标记。manbet手机版结果显示，细胞确实是利用泛素系统分解了有缺陷的蛋白质。我们现在知道，细胞中高达30%的新合成蛋白质是通过蛋白酶体分解的，因为它们没有通过细胞严格的质量控制。

manbet手机版蛋白酶体——细胞的废物处理机

manbet手机版什么是蛋白酶体?manbet手机版一个人类细胞包含大约30000个蛋白酶体:这些桶状结构几乎可以将所有蛋白质分解成7-9个氨基酸长的肽。manbet手机版蛋白酶体的活性表面在桶内，在那里它与细胞的其他部分隔绝。manbet手机版进入活性表面的唯一途径是通过“锁”，它可以识别泛素化蛋白，用ATP能量使其变性，并在泛素标签被移除后将其放入桶中进行拆卸。manbet手机版形成的多肽从蛋白酶体的另一端释放出来。manbet手机版因此蛋白酶体本身不能选择蛋白质;manbet手机版主要是E3酶通过泛素标记需要分解的蛋白质来做到这一点(图3)。

manbet手机版图3所示。manbet手机版细胞的废物处理者，蛋白酶体。manbet手机版黑点表示活性的蛋白质降解表面。

manbet手机版最近的研究

manbet手机版尽管泛素标记蛋白降解的生化机制在1983年左右被揭示出来，但它的生理意义还没有被完全理解。manbet手机版众所周知，它在破坏有缺陷的细胞内蛋白质方面很重要，但要继续下去，泛素系统中需要一个突变细胞。manbet手机版通过详细研究突变细胞在不同生长条件下与正常细胞的区别，希望能更好地了解细胞中哪些反应依赖于泛素系统。

manbet手机版1980年，东京的一个研究小组分离出了一个突变的老鼠细胞。manbet手机版他们的小鼠细胞突变体含有一种蛋白质，由于这种突变，这种蛋白质对温度很敏感。manbet手机版在较低的温度下，蛋白质发挥其应有的功能，但在较高的温度下则不然。manbet手机版在较高温度下培养的细胞停止生长。manbet手机版此外，在较高的温度下，它们显示出DNA合成缺陷和其他错误功能。manbet手机版波士顿的研究人员很快发现，突变小鼠细胞中的热敏蛋白是泛素激活酶E1。manbet手机版显然,泛素manbet手机版激活manbet手机版是细胞正常运作和自我繁殖所必需的。manbet手机版受控的蛋白质分解不仅对降解细胞中不正确的蛋白质很重要，而且可能参与了控制细胞周期、DNA复制和染色体结构。

manbet手机版自20世纪80年代末以来，已经发现了一些泛素介导的蛋白质分解的重要生理底物。manbet手机版这里只提到其中最重要的几个。

manbet手机版防止植物自花授粉

manbet手机版大多数植物是两性的。manbet手机版自花授粉会导致遗传多样性的逐渐下降，从长远来看会导致整个物种的灭绝。manbet手机版为了防止这种情况，植物利用泛素介导的降解来排斥“自己的”花粉。manbet手机版确切的机制尚不清楚，但E3酶已经遇到，当蛋白酶体抑制剂被引入时，排异反应已被削弱。

manbet手机版调节细胞周期

manbet手机版当一个细胞复制自己时，涉及到许多化学反应。manbet手机版人类的DNA中必须复制60亿个碱基对。manbet手机版它们聚集在23对染色体中，必须进行复制。manbet手机版普通细胞的分裂、有丝分裂，以及性细胞的形成、减数分裂，都与今年诺贝尔奖的课题有诸多的联系。manbet手机版负责的E3酶，一种被称为“后期促进复合物”(APC)的蛋白质复合体，检查细胞是否脱离有丝分裂。manbet手机版这种酶复合体也被证明在有丝分裂和减数分裂期间的染色体分离中起着重要作用。manbet手机版另一种蛋白质复合体就像一根绳子把染色体对绑在一起。manbet手机版在给定的信号下，APC标记一种特定蛋白质降解酶的抑制剂，然后该抑制剂被携带到蛋白酶体中并被破坏。manbet手机版酶被释放，被激活，切断了染色体对周围的绳子。manbet手机版一旦绳子没有了，染色体对就可以分离了。 Incorrect chromosome division during meiosis is the commonest cause of spontaneous miscarriage during pregnancy, and an extra chromosome 21 in humans leads to Down’s syndrome. Most malignant tumours have cells with changed numbers of chromosomes as a result of incorrect chromosome division during mitosis.

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manbet手机版DNA修复癌症和程序性细胞死亡

manbet手机版蛋白质p53被称为“基因组的守护者”，它是一种肿瘤抑制基因。manbet手机版这意味着，只要一个细胞可以产生p53，癌症的发展就会受到阻碍。manbet手机版果不其然，这种蛋白质在至少50%的人类癌症中发生了突变。manbet手机版正常细胞中p53蛋白的数量很低，这是持续产生和分解的结果。manbet手机版这种分解是通过泛素化调控的，E3酶负责与蛋白质p53形成复合物。manbet手机版DNA损伤后，蛋白质p53被磷酸化，不能再与其E3酶结合。manbet手机版分解停止，细胞中p53的数量迅速上升。manbet手机版蛋白质p53是一种转录因子，即一种控制特定基因表达的蛋白质。manbet手机版蛋白质p53结合并控制调节DNA修复和程序性细胞死亡的基因。manbet手机版p53蛋白水平的升高首先导致细胞周期的中断，为DNA损伤的修复留出时间。 If the damage is too extensive the cell triggers programmed cell death and “commits suicide”.

manbet手机版人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的发生密切相关。manbet手机版这种病毒通过其中一种蛋白质激活并改变某种细胞E3酶E6-AP的识别模式来避免蛋白质p53的控制功能，这种酶被诱骗使蛋白质p53泛素化，从而被完全破坏。manbet手机版因此，受感染的细胞不能再以正常方式修复DNA损伤或触发程序性细胞死亡。manbet手机版DNA突变的数量会增加，这最终会导致癌症的发展。

manbet手机版免疫和炎症反应

manbet手机版一种特定的转录因子调节细胞中许多对免疫防御和炎症反应很重要的基因。manbet手机版这种蛋白质，即转录因子，与细胞细胞质中的一种抑制蛋白结合，而结合形式的转录因子缺乏活性。manbet手机版当细胞暴露于细菌或各种信号物质时，抑制蛋白被磷酸化，这导致其在蛋白酶体中泛素化并被分解。manbet手机版释放的转录因子被运送到细胞核，在那里它结合并激活特定基因的表达。

manbet手机版泛素-蛋白酶体系统还通过将病毒蛋白质分解到合适的大小，在病毒感染的细胞表面产生由免疫防御提供的肽。manbet手机版T淋巴细胞识别这些肽，并攻击细胞作为我们防御病毒感染的重要组成部分。

manbet手机版囊性纤维化(CF)

manbet手机版遗传性疾病囊性纤维化(CF)是由一种称为CFTR的无功能质膜氯离子通道引起的，CFTR是“囊性纤维化跨膜电导调节器”。manbet手机版大多数CF患者都有一种相同的遗传损伤，即CFTR蛋白中苯丙氨酸氨基酸的丢失。manbet手机版这种突变导致了蛋白质的错误折叠，这反过来又导致蛋白质被保留在细胞的蛋白质质量控制系统中。manbet手机版这个系统确保了错误折叠的蛋白质通过泛素介导的蛋白质分解而被破坏，而不是被运送到细胞壁。manbet手机版一个没有氯离子通道的细胞就不能再将氯离子穿过细胞壁。manbet手机版这会影响肺等器官的分泌，导致肺中浓痰增多，损害肺的功能，大大增加感染的风险。

manbet手机版泛素系统已成为各种疾病药物研究的一个有趣领域。manbet手机版这种制剂可以针对泛素介导的分解系统的组成部分，以防止特定蛋白质的降解。manbet手机版它们也可以被设计成使系统破坏不需要的蛋白质。manbet手机版一种已经在临床测试的药物是蛋白酶体抑制剂Velcade (PS341)，用于治疗多发性骨髓瘤，这是一种影响人体抗原产生细胞的癌症。

manbet手机版今年的获奖者解释了一个对所有高等细胞都非常重要的蛋白质调节系统的分子背景。manbet手机版由泛素介导的蛋白质降解所控制的新的细胞功能一直在被发现，这一研究正在世界各地的许多实验室中进行。

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