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manbet手机版2002年10月9日

manbet手机版狗万世界杯2002年诺贝尔化学奖由两个重要领域的科学家共同获得:质谱(MS)和核磁共振(NMR)。manbet手机版获奖者,manbet手机版John b .芬manbet手机版而且manbet手机版Koichi田中manbet手机版(女士)manbet手机版库尔特·伍斯里奇manbet手机版(对于核磁共振)，都以不同的方式对这些方法的进一步发展做出了贡献，以拥抱生物大分子。manbet手机版这意味着革命性的突破，使化学生物学成为我们这个时代的“大科学”。manbet手机版化学家现在可以快速而可靠地确定样品中含有什么蛋白质。manbet手机版它们还可以生成溶液中蛋白质分子的三维图像。manbet手机版因此，科学家既能“看到”这些蛋白质，又能了解它们在细胞中的功能。

manbet手机版革命性的生物分子分析方法

manbet手机版为什么要研究生物大分子?

manbet手机版所有的生物——细菌、植物和动物——都含有相同类型的大分子，即大分子，这些大分子构成了我们所谓的生命。manbet手机版细胞内的活动由核酸(如DNA)控制，它们可被称为细胞的“导演”，而各种蛋白质则是细胞的主角。manbet手机版每一种蛋白质都有其生物功能，可能随环境的不同而不同。manbet手机版例如，血红蛋白将氧气运输到体内所有细胞。

manbet手机版蛋白质研究本身并不新鲜，但是manbet手机版蛋白质组学,manbet手机版也就是说，研究不同的蛋白质和其他物质如何在细胞中共同作用，是一个相对较新的研究领域，在过去几年里得到了巨大的发展。manbet手机版随着越来越多生物的基因序列被绘制出来，研究前沿不断发展，新的问题也出现了:人类大约3万个基因如何编码数十万种不同的蛋白质?manbet手机版如果一个基因被破坏或丢失了会发生什么?manbet手机版阿尔茨海默氏症或疯牛病等疾病是如何起源的?manbet手机版这种新的化学物质能被用来更快地诊断和治疗威胁人类的疾病吗?

manbet手机版为了能够解决这些问题，化学家们不断地追求更多关于蛋白质的知识，以及它们是如何相互作用的，以及它们是如何在细胞中与其他分子相互作用的。manbet手机版这是因为蛋白质结构的微小变化决定了它的功能。manbet手机版下一步是研究动力学:蛋白质分子在相互作用的那一刻是什么样子的?manbet手机版在关键时刻会发生什么?manbet手机版为了理解，我们需要看到。

manbet手机版质谱-一种鉴别分子的方法

manbet手机版质谱分析manbet手机版现在我们可以根据样品的质量，快速地鉴定出样品中的物质。manbet手机版这种技术长期以来一直被化学家用于研究中小型分子。manbet手机版这种方法非常灵敏，可以追踪到每一种分子的极少量。manbet手机版在兴奋剂和药物检测、食品控制和环境分析等领域，质谱法现已成为常规应用的例子。

manbet手机版质谱分析的基础在19世纪末就已经建立起来了。manbet手机版第一次对小分子的分析报告是在1912年manbet手机版约瑟夫·j·汤姆森manbet手机版。manbet手机版20世纪的几个诺贝尔奖狗万世界杯直接依赖于质谱分析。manbet手机版的例子是manbet手机版哈罗德尤里manbet手机版他发现了氘(1934年诺贝尔化学奖)和富勒烯的发现，富勒烯是“碳足球”manbet手机版罗伯特旋度manbet手机版，manbet手机版哈罗德•克罗托先生manbet手机版而且manbet手机版理查德·斯莫利manbet手机版1996年获得诺贝尔化学奖。

manbet手机版利用质谱分析大分子的目标也一直吸引着科学家们。manbet手机版在20世纪70年代，人们成功地将大分子转移到气相中的离子中manbet手机版解吸技术。manbet手机版这些构成了过去二十年来这一领域的革命的基础。

manbet手机版与其他分子相比，大分子可能比较大，但我们在这里处理的是非常小的结构。manbet手机版例如，血红蛋白分子的质量是十亿分之一的十亿分之一克(10^{manbet手机版-19年}manbet手机版g).这么小的东西怎么称?manbet手机版诀窍在于使单个蛋白质分子相互释放，扩散成一团自由漂浮的带电蛋白质离子。manbet手机版随后测量这些离子质量的一种常见方法——从而识别蛋白质——是在真空室中加速它们manbet手机版飞行时间(TOF)manbet手机版是测量。manbet手机版他们“达到目标”的顺序部分取决于他们的manbet手机版负责manbet手机版部分原因是manbet手机版质量。manbet手机版跑得最快的是那些最轻和电荷最高的。

manbet手机版如今，有两种原理可以使蛋白质在不失去结构和形态的情况下转化为气相，而正是这些方法背后的发现者共同获得了诺贝尔化学奖的一半。狗万世界杯manbet手机版其中一种方法manbet手机版John b .芬manbet手机版样品是由强电场喷射而成，产生小的带电的、自由悬停的离子。manbet手机版另一种方法则是使用强激光脉冲。manbet手机版如果在适当的条件下(如样品的能量、结构和化学环境)，测试分子会吸收一些激光脉冲的能量，并以自由离子的形式释放出来。manbet手机版第一个证明这种现象的人，manbet手机版软激光解吸,manbet手机版可以用于蛋白质等大分子吗manbet手机版Koichi田中manbet手机版。

manbet手机版芬恩的贡献——在喷雾剂中盘旋

manbet手机版1988年，John B. Fenn发表了两篇文章，这意味着用“电喷雾”分析大分子的质谱法取得了突破。manbet手机版首先，对质量未知的聚乙二醇分子的研究表明，该方法可以处理高电荷的大分子质量。manbet手机版第二份出版物也报道了该方法在中等大小的全蛋白上的应用。manbet手机版离子的释放是通过使用电场对样品进行喷涂从而形成带电液滴来实现的。manbet手机版当水从这些水滴中逐渐蒸发时，自由漂浮的“赤裸裸的”蛋白质分子仍然存在。manbet手机版这个方法被调用了manbet手机版电喷雾电离作用,应急服务国际公司。

manbet手机版当分子带有强正电荷时，质量/电荷比变得足够小，可以用普通的质谱仪对这些物质进行分析。manbet手机版另一个优点是，同一分子会产生一系列的峰值，因为每个峰值所带的电荷数量不同。manbet手机版虽然这使模式复杂化，一开始让研究人员感到困惑，但它也提供了使识别更容易的信息。

manbet手机版查看完整图片(pdf) manbet手机版图2所示。manbet手机版生物分子质谱分析的原理。

manbet手机版田中的贡献-在爆破中盘旋

manbet手机版与此同时，世界的另一个地方正在发生令人兴奋的事情。manbet手机版在京都的日本岛津仪器公司，一位年轻的日本工程师田中光一(Koichi Tanaka)在第一个关键阶段报告了一种完全不同的技术。manbet手机版在1987年的一个研讨会上和一年后出版的论文中，田中展示了蛋白质分子可以用manbet手机版软激光解吸manbet手机版(SLD)。manbet手机版与喷雾法不同的是，激光脉冲击中的样品是固体或粘性相。manbet手机版当样品从激光脉冲中吸收能量时，它就被“炸”成小块。manbet手机版分子相互释放，释放为完整的悬浮分子离子，带有低电荷，然后在电场的作用下加速，通过记录它们的飞行时间来检测它们。manbet手机版田中是第一个证明激光技术适用于生物大分子的人。manbet手机版该原理是当今许多强大的激光解吸方法的基础，特别是缩写为MALDI(基质辅助激光解吸电离)，以及SELDI(表面增强激光解吸电离)和DIOS(硅上直接电离)。

manbet手机版质谱法的应用

manbet手机版电喷雾电离(ESI)和软激光解吸(SLD)都有许多应用领域。manbet手机版现在可能的复杂的生化分析在几年前还只是梦想。manbet手机版为了了解生命的信号系统，蛋白质之间的相互作用是非常重要的。manbet手机版这种非共价生物分子复合物可以用ESI进行检测。manbet手机版该方法在快速、灵敏、识别实际相互作用等方面优于其他方法。manbet手机版质谱分析方法相对便宜，使它们能够迅速传播到世界各地的实验室。manbet手机版如今，软激光解吸(以MALDI的形式)和电喷雾是多肽、蛋白质和碳水化合物结构分析的标准方法，这使得快速分析完整细胞和活组织的蛋白质含量成为可能。manbet手机版以下是当前研究领域的例子，展示了今年诺贝尔奖所产生的应用的通用性。manbet手机版应用程序包括:

manbet手机版医药发展
manbet手机版药物开发的早期阶段经历了范式的转变。manbet手机版与流体分离相结合，ESI-MS已使每天分析数百种化合物成为可能。

manbet手机版疟疾
manbet手机版科学家最近发现了研究疟疾传播的新方法。manbet手机版由于采用了软激光解吸法，早期诊断成为可能。manbet手机版人体血红蛋白的含氧部分被用来吸收激光脉冲的能量。

manbet手机版卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌
manbet手机版在过去的一年里，各种癌症早期诊断的新方法以飞快的速度出现。manbet手机版通过有一个癌细胞附着的表面——然后用软激光解吸分析它——化学家可以比医生更快地发现癌症。

manbet手机版食品控制
manbet手机版ESI技术在小分子领域也取得了进展。manbet手机版在过去的几个月里，我们了解到，我们所吃的食物的制备过程可能会产生一些对健康有害的物质，例如可导致癌症的丙烯酰胺。manbet手机版用质谱法可以在生产的各个阶段对食品进行快速分析。manbet手机版通过调整温度和配料，可以避免或尽量减少有害物质。

manbet手机版生物大分子核磁共振
manbet手机版质谱分析给出了蛋白质问题的答案，比如“什么?”manbet手机版和“多少钱?”manbet手机版NMR在某种意义上回答了这个问题“它看起来像什么?”manbet手机版即使是最大的蛋白质也太小，无法用任何类型的显微镜以足够的分辨率进行研究。manbet手机版为了能够形成一幅蛋白质的真实样子的图片，那么，必须使用其他方法。manbet手机版核磁共振(NMR)就是这样一种方法。manbet手机版通过解释核磁共振谱中的峰值，我们可以绘制出被研究分子的三维图像。manbet手机版一个技巧是样品可以在溶液中，在蛋白质的情况下，它们在细胞中的自然环境。

manbet手机版在核磁共振出现之前，x射线晶体学是确定物质三维结构的唯一方法。manbet手机版1957年，第一个真正的蛋白质三维结构肌红蛋白被提出。manbet手机版这被授予了诺贝尔化学奖manbet手机版马克斯·佩鲁茨氏manbet手机版在1962年。manbet手机版X射线晶体学是建立在蛋白质晶体中的X射线衍射基础上的，并从此为进一步的一系列诺贝尔奖做出了贡献。manbet手机版作为x射线晶体学的补充，化学家们长期以来一直在寻找一种方法，这种方法也能在溶液中发挥作用，即一种更接近生物分子自然环境的环境。

manbet手机版物理学家manbet手机版菲利克斯•布洛赫manbet手机版而且manbet手机版爱德华·珀塞尔manbet手机版早在1945年，人们就发现，当被置于强磁场中时，一些原子核通过所谓的核自旋吸收一定频率的无线电波。manbet手机版这被授予了1952年的诺贝尔物理学奖。狗万世界杯manbet手机版几年前，人们发现核共振的频率不仅取决于磁场的强度和原子的类型，还取决于原子所处的化学环境。manbet手机版此外，不同核的核自旋可以相互影响，产生精细结构，即核磁共振谱中更多的峰。

manbet手机版核磁共振方法的适用性最初受到其低灵敏度的限制:它需要难以置信的浓缩溶液。manbet手机版但是在1966年，瑞士化学家manbet手机版理查德·恩斯特manbet手机版(1991年诺贝尔化学奖)表明，如果不是慢慢改变频率，而是将样品暴露在短而强的射频脉冲中，这种灵敏度可以显著提高。manbet手机版在20世纪70年代，他还对确定分子中哪些原子核彼此相邻的方法的发展做出了贡献，例如两个原子相互结合。manbet手机版通过解读核磁共振谱中的信号，就有可能了解分子的外观和结构。manbet手机版这种方法对相对较小的分子是成功的，但对于较大的分子，很难区分不同原子核的共振。manbet手机版这种核磁共振谱看起来就像一片草地——成千上万的峰，不可能确定哪个峰属于哪个原子。manbet手机版最后解决这个问题的科学家是瑞士化学家manbet手机版库尔特·伍斯里奇manbet手机版。

manbet手机版库尔特Wüthrich -表明核磁共振对蛋白质是可能的

manbet手机版在20世纪80年代初，Kurt Wüthrich提出了一个关于如何将核磁共振扩展到蛋白质等生物分子的想法。manbet手机版他发明了一种系统的方法，将每个核磁共振信号与大分子中的右氢原子核(质子)配对(见图4)。这种方法被称为manbet手机版连续赋值manbet手机版它是今天所有核磁共振结构研究的基石。manbet手机版他还展示了如何确定大量氢原子核之间的成对距离，并使用基于距离几何的数学方法来计算分子的三维结构。

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manbet手机版图4所示。manbet手机版如果一个人知道房子的所有尺寸，他就可以画出房子的三维图像。manbet手机版用同样的方法，通过测量蛋白质中大量的短距离，就有可能创建其结构的三维图像，如图所示。

manbet手机版用Wüthrich的方法第一次完全测定蛋白质结构是在1985年。manbet手机版目前，在所有已知的数千种蛋白质结构中，有15-20%已经通过核磁共振确定。manbet手机版其他的结构主要是用x射线晶体学确定的;manbet手机版少数使用其他方法，如电子衍射或中子衍射。

manbet手机版大分子核磁共振的应用领域

manbet手机版在许多方面，核磁共振方法补充了x射线晶体学的结构测定。manbet手机版如果用两种方法研究同一种蛋白质，一种是在溶液中，另一种是在结晶中，通常会得到相同的结果，除了两种情况下受环境影响的某些表面区域——在晶体中受到紧密包裹的蛋白质分子的影响，在溶液中受到溶剂周围分子的影响。manbet手机版虽然x射线晶体学的优势在于能够准确地确定真正大的三维结构，但核磁共振方法还有其他独特的优势。manbet手机版研究发生在溶液中这一事实意味着生理条件可以近似化。manbet手机版核磁共振的一个特殊优势是它能够展示分子的非结构化和非常可移动的部分。manbet手机版我们有可能阐明蛋白质链上的移动性、动态以及它是如何变化的。manbet手机版同位素标记也可用于促进原子的鉴定。

manbet手机版核磁共振确定的蛋白质结构的一个例子来自对与许多危险疾病的发展有关的朊病毒蛋白质的研究，如疯牛病(诺贝尔医学奖)manbet手机版斯坦利Prusinermanbet手机版在1997年)。manbet手机版在这里，Wüthrich和同事们用核磁共振方法证明了健康形式的朊病毒蛋白质有两部分:大约一半的蛋白质链在水溶液中具有有序的、相当刚性的三维结构(下图121-231)，而另一半则没有结构，非常灵活(23-120)。

manbet手机版核磁共振还可以用于研究其他生物大分子的结构和动力学，如DNA和RNA。

manbet手机版核磁共振也被用于制药工业，以确定蛋白质和其他大分子的结构，从而确定其性质，这些大分子可能是新药物的有趣目标分子。manbet手机版药物分子被设计成适合蛋白质的结构——就像锁上的钥匙。manbet手机版核磁共振最重要的工业用途可能是寻找能与特定生物大分子相互作用的潜在小药物分子。manbet手机版如果小分子与大分子结合，大分子的核磁共振谱通常会发生变化。manbet手机版这可能用于在新药开发的早期阶段“筛选”大量候选药物。

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