manbet手机版探索新的RNA世界

manbet手机版托马斯·切赫著
manbet手机版1989年诺贝尔化学奖得主

manbet手机版不久以前，大多数人认为RNA只是真正重要的核酸DNA的一次性拷贝。manbet手机版毕竟，出现在杂志封面和电视上的是DNA的双螺旋结构;manbet手机版DNA是我们基因和染色体的物质，是决定我们基因遗传的物质。manbet手机版RNA——核糖核酸——是DNA指令的副本，作为信使指导蛋白质合成，然后在完成其功能后被破坏。

manbet手机版上世纪80年代初，我在科罗拉多州的研究小组在发现RNA的新活性方面发挥了作用。manbet手机版耶鲁大学的manbet手机版西德尼·奥特曼manbet手机版他与我共同获得了1989年狗万世界杯的诺贝尔化学奖。manbet手机版我们都发现，RNA可以折叠成复杂的形状，并催化生化反应，这一功能以前被认为仅限于蛋白质酶。manbet手机版因此，RNA有时是生命化学的积极参与者，而不仅仅是被动的信使。manbet手机版我们将这些RNA酶命名为“核糖酶”。

manbet手机版突破的爆发

manbet手机版在过去的几年里，RNA研究达到了新的高度。manbet手机版现在很明显，RNA催化在生物学中所起的作用比许多人想象的要重要得多。manbet手机版此外，RNA通常控制基因的表达，另一个角色被认为至少主要是被称为“抑制因子”和“转录因子”的蛋白质的领域。

manbet手机版RNA机器制造蛋白质

manbet手机版核糖体是活细胞中最重要的分子“机器”之一。manbet手机版它翻译mRNA(信使RNA)上编码的信息，合成生物学中承担大部分工作的特定蛋白质。manbet手机版蛋白质可以是激素，如胰岛素或性激素;manbet手机版还有一些蛋白质使肌肉收缩和心脏跳动，还有一些蛋白质催化食物的消化。manbet手机版每个mRNA都编码一种特定的蛋白质。manbet手机版核糖体的非凡之处在于它可以解码无限数量的不同信使rna。manbet手机版想想录像带:同一台录音机可以把任何录像带“翻译”成电影。manbet手机版磁带播放机就像核糖体，磁带是信使rna，电影是蛋白质产物。

manbet手机版核糖体是一种不同寻常的催化剂，由三个RNA分子(有些种类是四个)和几十种蛋白质组成。manbet手机版在过去的30年里，越来越多的证据表明，RNA可能位于核糖体的催化“心脏”或活性部位，而蛋白质则起辅助作用。manbet手机版一些最好的证据来自Harry Noller教授(美国加州大学圣克鲁斯分校)的实验室。manbet手机版但在生物化学中，“一张图胜过千言万语”，尽管多年来取得了进展，但获得核糖体的实际结构是一个极具挑战性的项目。manbet手机版阿达·约纳特manbet手机版(魏茨曼研究所，雷霍沃特，以色列)。

manbet手机版然后，在2000年，核糖体的原子级图像出现了，显示了由大量蛋白质支撑和支持的RNA分子的复杂褶皱。manbet手机版一个结构显示了氨基酸连接成蛋白质的位置(肽基转移酶中心);manbet手机版它实际上是由RNA组成的，周围没有蛋白质(manbet手机版1manbet手机版)．manbet手机版这为核糖体确实是一种核糖酶，一种RNA催化剂提供了最直接的证据。manbet手机版其他结构显示了核糖体如何被抗生素抑制，它如何促进mRNA与转移rna的相互作用，以及整个组装是如何组织的(manbet手机版2manbet手机版，manbet手机版3.manbet手机版，manbet手机版4manbet手机版)．

manbet手机版核糖体的大亚单位manbet手机版星爆，蛋白质合成的活性部位。manbet手机版活性位点由RNA(白色链)组成，而不是蛋白质(橙色链)，这支持了核糖体是核酶的结论。 manbet手机版Figure由Nenad Ban和Thomas Steitz绘制 manbet手机版版权所有©霍华德休斯医学研究所

manbet手机版这项工作可能看起来深奥难懂，但实际上它刺激了开发针对致病微生物的抗生素的新方法。manbet手机版毕竟，蛋白质合成对生命至关重要，而人类核糖体与微生物核糖体相似但不完全相同，因此有可能找到只灭活微生物核糖体的药物。

manbet手机版Riboswitches

manbet手机版根据生物体的需要而开启或关闭基因是生物控制机制中最基本的一种。manbet手机版当manbet手机版弗朗索瓦•雅各布manbet手机版而且manbet手机版雅克·莫诺manbet手机版在绘制细菌中控制单糖(乳糖)代谢的基因调节电路时，他们一度认为基因抑制因子可能是RNA。manbet手机版然而，不久之后，紫胶蛋白阻遏子被分离出来——它原来是一种蛋白质，随后被鉴定出的大约100种阻遏子也是如此。manbet手机版因此，RNA基因阻遏剂的想法潜伏了几十年。

manbet手机版然而，最近这个问题又被重新提起。manbet手机版在细菌王国的另一个分支中，构建在信使RNA中的RNA元素可以直接感知小代谢物的浓度，并相应地开启或关闭基因表达。manbet手机版这些核糖开关折叠成复杂的结构，可以区分不同的代谢物(manbet手机版5manbet手机版)．manbet手机版已经揭示了三种不同的基因表达切换技巧:RNA元素可以导致mRNA的转录提前终止，它可以阻止核糖体翻译mRNA，甚至可以分裂mRNA，从而促进其破坏。manbet手机版最后一个活动涉及到一个RNA单元直接结合一个小分子代谢物，它将RNA转换成激活其内在自我切割活性的构象(manbet手机版6manbet手机版)．manbet手机版这种“核酶核糖开关”代表了催化RNA的一种新型生物活性。

manbet手机版RNA干扰

manbet手机版在过去的几年中，双链RNA (dsRNA)作为一种有效的基因表达调节剂出现在高等生物中，包括人类(manbet手机版7manbet手机版)．manbet手机版dsRNA之前很少受到关注。manbet手机版虽然我们染色体的DNA是众所周知的双链DNA，但通常只有一条DNA链被复制到RNA中，所以产生的RNA通常是单链的。manbet手机版(因为它没有伴侣链，它会向自身折叠，形成各种复杂的形状)dsRNA主要被研究为RNA病毒复制中的一种短暂的中间产物，这种中间产物向动物细胞提示，使其产生抗病毒反应，因为双链RNA毕竟是“不自然的”。

manbet手机版现在我们看到dsRNA并不是那么不自然。manbet手机版细胞处理dsRNAs的途径有多个步骤，可以是内源性的(通过自身基因的转录产生的)，也可以是外源性的。manbet手机版首先，一种叫做“dicer”的酶将dsRNAs切割成20个碱基对的片段。manbet手机版然后，两条链中的一条被转移到信使RNA上的匹配序列上，一种被称为“切片器”的酶将信使RNA在双链位置(manbet手机版8manbet手机版)．manbet手机版分裂的mRNA迅速降解。manbet手机版在其他细胞系统中，mRNA没有被降解，而是保持完整，但短RNA双工的存在使其无法翻译，所以没有蛋白质产物产生。

manbet手机版一方面，RNA干扰(RNAi)的发现使人们发现了许多小的细胞RNA，它们不编码蛋白质(因此在人类基因组计划中逃脱了识别)，而是起着调节其他基因表达的作用(manbet手机版9manbet手机版)．manbet手机版这些microrna形成广泛的碱基配对“折叠”结构，然后由RNAi处理。

manbet手机版另一方面，科学家已经开发出基于RNAi的靶向基因失活的强大新技术。manbet手机版它们合成具有与预期目标匹配序列的dsRNA;manbet手机版这种dsRNA通常被称为siRNA(小干扰RNA)。manbet手机版然后他们将dsRNA(或编码它的DNA)引入细胞，在那里RNAi机制接管并完成基因失活。manbet手机版因此，RNAi已经成为了解哪些基因对哪些生物事件重要的强大工具。manbet手机版目前，人们对这种研究工具可能转化为针对致病基因的药物感到非常兴奋。

manbet手机版化学层面的核酶

manbet手机版与所有这些新的RNA发现相一致的是，在了解原始核酶如何工作的详细化学层面上也取得了巨大进展。manbet手机版化学家在分子的详细原子结构的背景下思考化学反应，但多年来催化rna逃避结构分析。manbet手机版RNA分子只是拒绝形成适合x射线衍射的有序晶体。manbet手机版这个问题首先在一些较小的自分裂核酶上得到解决(manbet手机版10manbet手机版，manbet手机版11manbet手机版)，揭示了意想不到的复杂折叠模式，以及利用RNA碱基作为质子供体和受体来加速化学反应。

manbet手机版终于在今年，第一个自拼接内含子的高分辨结构被解决了。manbet手机版人们期待已久的催化金属离子现在可以直接被观察到，被RNA磷酸基固定在原位，而RNA磷酸基又被RNA链的复杂折叠(manbet手机版12manbet手机版，manbet手机版13日,manbet手机版14manbet手机版)．manbet手机版活性区的金属离子通过中和电荷和使反应原子定向，有助于稳定反应的中点或“过渡态”。manbet手机版核糖核酸酶P核酶部分令人兴奋的晶体结构也已公布(manbet手机版15manbet手机版)．manbet手机版因此，1989年诺贝尔化学奖的两个课题现在都是从原子的细节来看的，这使它们更适合于机械分析。

manbet手机版原始核酶的三维结构，四膜虫的自剪接内含子(13)。manbet手机版绿带和蓝带表示RNA主干在RNA的两个主要区域的路径，红星标记活性位点。 manbet手机版冯国图

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manbet手机版首次出版于2004年12月3日