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manbet手机版温度和触觉感受器的发现(pdf)

manbet手机版科学背景

manbet手机版温度和触觉感受器的发现

manbet手机版2021年诺贝尔生理学或医学奖授予大卫·朱利叶斯和阿尔登·帕塔普提安，以表彰他们在热和机械换能器方面的发现。manbet手机版我们如何通过身体的感觉感知物质世界的问题已经让人类着迷了几千年。manbet手机版在20世纪上半叶，人们发现温度和压力会激活皮肤上不同类型的神经。manbet手机版然而，负责在感觉神经系统中检测并将热、冷和触摸转化为神经冲动的分子换能器的身份一直是个谜，直到今年的诺贝尔奖的发现。manbet手机版大卫·朱利叶斯manbet手机版他希望确定辣椒素的细胞靶点，辣椒素是辣椒的刺激性成分，因为他相信这可以为研究疼痛机制提供基本的见解。manbet手机版他利用功能屏幕上感觉神经元的cDNA文库，寻找一种能使正常情况下无反应的细胞对辣椒素敏感的基因。manbet手机版筛选发现了一种编码一种新的离子通道(现在称为TRPV1)的cDNA，属于瞬时受体电位离子通道家族。manbet手机版重要的是，TRPV1被证明会被感觉疼痛的温度激活。manbet手机版在发现TRPV1之后，David Julius和Ardem Patapoutian又独立地取得了另一项重要进展，他们发现了TRPM8，一种相关的冷敏感受体。manbet手机版随后发现了几个额外的trp受体，并显示在体感系统中传导热信息。manbet手机版因此，David Julius对TRPV1的开创性发现为热感觉的分子理解打开了大门。manbet手机版Ardem Patapoutianmanbet手机版利用机械敏感细胞系中表达的候选基因的功能筛选来识别由机械刺激激活的离子通道。manbet手机版两个机械激活离子通道，命名为压电1和压电2，代表了一种全新的离子通道作为机械传感器的功能。manbet手机版重要的是，Patapoutian还证明了压电性压电是躯体神经的主要机械换能器，是我们感知触摸和本体感觉所必需的。manbet手机版在进一步的研究中，他发现了压电1和压电2在许多其他生理功能中的核心作用。manbet手机版两位获奖者的工作解释了感知热、冷和机械力的分子基础，从而解开了自然界的一个秘密。机械力是我们感知、解释内外环境并与之相互作用的能力的基础。

manbet手机版从移动粒子到神经传导

manbet手机版躯体感觉已经吸引了人类几千年。manbet手机版为了解释我们对热的反应，17世纪的哲学家René笛卡尔描述了火的粒子在皮肤和大脑之间拉了一条线[1]。manbet手机版在19世纪80年代，皮肤上明显的感觉斑点被证明对特定的刺激(如触摸、热或冷)有反应，表明不同的刺激激活不同类型的神经[2,3]。manbet手机版此前的三次诺贝尔生理学或医学奖极大地促进了我们对躯体感觉神经系统的理解。manbet手机版在1906年,manbet手机版高尔基manbet手机版而且manbet手机版圣地亚哥Ramón y卡哈尔manbet手机版他们在神经系统结构狗万世界杯方面的研究获得了诺贝尔奖，其中包括对躯体感觉系统的解剖描述。manbet手机版谢灵顿爵士manbet手机版而且manbet手机版埃德加艾德里安manbet手机版因在神经元功能方面狗万世界杯的发现，包括对体感神经元的描述，于1932年获得诺贝尔奖。manbet手机版在1944年,manbet手机版约瑟夫·厄兰格manbet手机版而且manbet手机版赫伯特·斯宾塞夸夸其谈的人manbet手机版他们在单个体感神经狗万世界杯纤维的分化功能方面的发现获得了诺贝尔奖。manbet手机版这些发现确立了动作电位沿皮肤和肌肉感觉神经纤维传播的重要原理。manbet手机版不同类型的神经纤维具有不同的传导速度、激活阈值和不应期，这使得将特定的神经纤维类型与不同的躯体感觉模式联系起来成为可能，如本体感觉(我们身体在空间中的运动和位置的感觉)、触觉和温度感觉。manbet手机版然而，基本的问题仍然没有解决:能够感知温度和触觉的感受器的性质和分子特性是什么?这些感受器如何在体感神经纤维内将刺激转化为动作电位?

manbet手机版感知环境

manbet手机版感知和适应环境的能力对所有生物的生存都至关重要。manbet手机版例如，细菌通过激活机械敏感离子通道来适应渗透力的变化，使它们能够在被困在雨水中时存活[4,5]。manbet手机版在人类和其他动物中，体感产生于体表或内部器官，赋予我们触觉、本体感觉、痛觉和温度。manbet手机版这些是生物体持续适应内外环境变化的重要功能。

manbet手机版躯体感觉包括外周感觉通路，它检测和转换有关各种刺激(如机械和热)的物理特性的客观信息为电信号，并传递到中枢神经系统。manbet手机版触觉是由机械力的检测引起的，它使我们能够识别物体的纹理、大小和形状，以及触觉和振动的敏感性。manbet手机版例如，这种感觉能让我们分辨出枕头的柔软、皮肤的轻柔抚摸或微风的感觉。manbet手机版感知品质的辨别能力来自于涉及触觉的各种感觉神经元的独特功能。manbet手机版因此，不同的刺激，如皮肤压痕、皮肤拉伸、头发偏斜或振动，激活不同类型的感觉神经元[6]。manbet手机版体感系统也传递肢体运动和空间位置的信息(即本体感觉)，使我们能够感知手臂或腿何时被拉伸或折叠。

manbet手机版躯体感觉的另一个方面与由有害刺激引起的疼痛有关，这种刺激会激活一类多模态神经纤维(称为痛觉感受器)，对强烈的机械力和痛苦的热作出反应[7,8]。manbet手机版这些痛觉感受器就我们的物理环境中可能发生的有害变化传递信息，例如触摸热炉或把手放在冰水中。manbet手机版因此，疼痛是一种通过反射反应防止组织损伤的基本保护机制。

manbet手机版除了提供我们对身体和周围环境的意识之外，体感系统对我们毫不费力、无需过多思考就能完成的任务也至关重要。manbet手机版例如，当喝一杯水时，感觉神经元会传递关于杯子的重量、大小、质地和温度的信息，以便在啜饮时适当的握力和协调动作。manbet手机版同样，看似简单的步行任务也需要持续的感官信息流来协调和纠正肢体运动，保持平衡。

manbet手机版通过他们突破性的工作，2021年诺贝尔奖得主已经确定了长期寻求的用于传感温度和机械力的分子换能器。manbet手机版他们的发现解开了躯体感觉如何使我们感觉和与物理世界互动的谜团之一。

manbet手机版热感觉的热敏离子通道的发现

manbet手机版前奏

manbet手机版辣椒素(8-甲基-n -香草基-6-非酰胺)是辣椒的活性成分，吃辛辣食物时会产生灼烧感。manbet手机版对这种化学物质的研究为发现第一个热敏感受体提供了重要的见解。manbet手机版20世纪50年代的研究表明，当辣椒与嘴或嘴唇接触时，会诱发头部出汗，这种现象被称为味觉出汗[9]。manbet手机版在随后的几十年里，辣椒素被发现作用于感觉神经[10]并诱导离子电流[11-14]。manbet手机版与此同时，也有研究表明，有毒热会激活感觉神经元中的离子通道[15,16]。manbet手机版然而，还不完全清楚通道本身是否是热能的转换器。

manbet手机版TRPV1在感觉神经元中作为热敏离子通道的发现

manbet手机版上世纪90年代末，加州大学旧金山分校的大卫·朱利叶斯(David Julius)进行了一项研究，以确定辣椒素的受体。manbet手机版他认为，了解辣椒素的作用可以为研究疼痛信号提供一些见解。manbet手机版朱利叶斯和博士后迈克尔·j·卡特琳娜(Michael J. Caterina)一起决定进行一项无偏见的功能筛选，该筛选基于这样一个假设:在通常对辣椒素不敏感的细胞中，一个单一基因可以赋予辣椒素敏感性。manbet手机版为了找到这个假定的基因，朱利叶斯和同事从啮齿动物的背根神经节中构建了一个cDNA文库，该神经节包含辣椒素激活的感觉神经元的细胞体。manbet手机版用这些cDNA批量转染辣椒素不敏感细胞，最终分离出一个对辣椒素[17]反应的cDNA克隆(图1A)。manbet手机版该基因被预测编码一个具有6个跨膜结构域的完整膜蛋白，同源性搜索发现它属于瞬时受体电位(transient receptor potential, TRP)阳离子通道超家族[18,19]。manbet手机版朱利叶斯继续通过细胞中的异位表达对TRPV1受体(当时被称为香草受体1,VR1)进行功能表征，并发现辣椒素的电生理特性与在天然感觉神经元中发现的通道相似。manbet手机版他还指出，转染的细胞对辣椒素诱导的细胞毒性作用变得敏感，辣椒素引发的反应可以被拮抗剂阻断。manbet手机版进一步的表征表明TRPV1在痛觉背根神经节神经元中表达，从而为辣椒素对这些细胞的选择性作用提供了解释(图1B)。manbet手机版在探索TRPV1的生理学过程中，Julius检查了它对升高温度的敏感性，发现热明显激活了细胞内Ca2+的流入。 Direct measurement of currents using patch-clamp recordings revealed a specific heat-evoked membrane current with properties similar to those of sensory neurons. Furthermore, TRPV1 had an activation threshold (above 40°C) close to the psychophysical threshold for thermal pain (Figure 1C).

manbet手机版在发现TRPV1后不久，朱利叶斯继续表明，在没有其他因素的情况下，热直接激活了这个通道，它作为疼痛热刺激和化学刺激[20]的分子整合器。manbet手机版TRPV1在无髓鞘的痛觉神经元中表达，但在涉及本体感觉、触摸和压力感觉的神经元中不表达，与它作为毒热传感器的作用一致。manbet手机版TRPV1作为辣椒素激活的唯一受体，其在转导辣椒素的伤害、炎症和热效应方面的重要作用随后在小鼠中得到证实。manbet手机版TRPV1也是小鼠炎性热过敏所必需的[21,22]。manbet手机版近期选择性TRPV1拮抗剂的临床研究证实，该离子通道在人体感知有害热方面发挥着重要作用[23,24]。manbet手机版1997年，TRPV1作为辣椒素和热激活离子通道的开创性发现打开了这一领域，代表了我们在探索热感知的分子和神经基础方面取得的里程碑式成就。

manbet手机版TRPV1和其他TRP通道的整体跨膜拓扑结构和亚基结构类似于电压门控的钠和钾通道[25,26]。manbet手机版在Julius和Yifan Cheng实验室的合作中，TRPV1的结构已经通过冷冻电子显微镜确定。manbet手机版TRPV1似乎有两个门，在阳离子导电孔的两端形成两个明显的物理约束[27,28]。manbet手机版辣椒素结合TRPV1细胞膜深处靠近细胞质一侧的一个小袋。manbet手机版最近的一项结构研究表明，有害热量在辣椒素结合的TRPV1通道[29]中产生两个构象门控转变。manbet手机版第一个过渡为打开通道做准备，而第二个过渡引导通道打开。manbet手机版TRPV1通道的结构研究为其离子渗透、配体识别和门控机制提供了重要的见解，但热激活机制在结构水平上尚未完全了解。manbet手机版感觉。

manbet手机版灼热的感觉

manbet手机版尽管TRPV1被发现在炎症期间对热的敏感性增加中起着关键作用，但很明显，其他热敏感受体肯定存在，因为动物缺乏manbet手机版Trpv1manbet手机版仅表现为急性剧毒热感觉轻微丧失[21,22,30,31]。manbet手机版2011年，Voets的团队将TRPM3确定为有毒热量的第二个传感器manbet手机版Trpv1manbet手机版基因敲除小鼠[32]。manbet手机版然而，两者的失活manbet手机版Trpv1manbet手机版而且manbet手机版Trpm3manbet手机版小鼠对有毒热量的反射反应减弱了，但并没有消除。manbet手机版因此，人们的注意力转向了第三个TRP通道TRPA1，该通道于2004年被Julius和Patapoutian实验室独立发现，是刺鼻化学品的传感器[33,34]。manbet手机版TRPA1参与检测多种有害的外部刺激，如芥末油、辣根、肉桂、大蒜、丁香和生姜中的活性化合物，以及脂类化合物、环境刺激物和其他化学物质[33-38]。manbet手机版TRPA1离子通道是多模态的，可以被各种化学物质激活，也可以被冷和热激活，其方式在哺乳动物物种[39]中有所不同。manbet手机版由于这种复杂性，TRPA1在哺乳动物感觉神经元中作为热传感器的作用一直存在争议[36,40-43]。manbet手机版Voets的研究小组发现，究竟是哪些离子通道导致了小鼠的热感觉，这取决于TRPV1、TRPM3和TRPA1[44]这三个离子通道，这一问题得到了解决。

manbet手机版寒冷的感觉

manbet手机版人类和小鼠的非毒性冷感觉在28°C左右开始，在检测皮肤温度小至0.5°C的变化时具有显著的精确度[43,45,46]。manbet手机版2002年，Julius和Patapoutian实验室[47,48]在功能屏上独立发现了感知寒冷的传感器，基于的假设是，薄荷醇(一种天然化合物，能引起人体无伤大雅的凉爽感)与被低温激活的离子通道结合。manbet手机版两组都发现TRPM8是TRP超家族的另一个成员，并发现它在一个异源表达系统中被低温激活，在人类感知无害寒冷的温度范围内[47,48]。manbet手机版与这些发现一致的是，Julius, Patapoutian和其他小组独立地发现manbet手机版Trpm8manbet手机版小鼠对无害冷的感觉明显不足[49-51]。manbet手机版TRPM8作为冷传感器的发现将TRP超家族置于热体感觉的中心阶段，并为识别负责热感觉的其他TRP通道铺平了道路。

manbet手机版温暖的感觉

manbet手机版对皮肤温度变化的检测非常精确，对人体温度变化的感知阈值约为1°C[45,52]。manbet手机版与人类类似，老鼠也能探测到温暖范围内温度的细微变化，这种对温度变化的显著敏感性依赖于色氨酸通道。manbet手机版虽然TRPV1最初只被认为是一种有害热量的受体，但随后的研究意外地发现TRPV1也有助于检测无害的热量[43]。manbet手机版此外，Peter McNaughton的团队还发现了另一个色氨酸通道TRPM2，它是一个潜在的温度传感器。manbet手机版在小鼠中，该通道基因的缺失导致对(33-38°C)范围内无害的温暖温度[53]的感觉缺失。manbet手机版最近，人们发现对冷暖温度的区分取决于热感神经的同时激活和冷感神经纤维[54]的抑制。manbet手机版初步的研究结果是，TRPV1、TRPA1、TRPM2和TRPM3离子通道共同充当了暖感传感器，但只有当含有冷感神经纤维的TRPM8活性同时被温暖温度抑制时，才会可靠地发出暖感信号[54]。

manbet手机版总之，TRPV1的开创性发现引发了激烈的研究，现在已经坚定地确立了TRP通道在热感觉中的关键作用(图2)。研究结果表明，在不同温度范围下的几个TRP通道共同作用，编码体感觉神经系统中的温度和热诱导疼痛。manbet手机版目前，TRPV1、TRPA1、TRPM3、TRPM2和TRPM8在温度感知中的重要作用已被实验证实。manbet手机版未来的研究可能会在这一活跃的研究领域提供更多的见解。

manbet手机版脊椎动物机械感应离子通道的发现

manbet手机版前奏

manbet手机版40多年前，根据青蛙[55]耳蜗毛细胞机械刺激后膜快速去极化的数据，脊椎动物机械敏感离子通道的存在被提出。manbet手机版然而，直到20世纪80年代末，Ching Kung和Boris Martinac才确定了机械敏感通道的存在，并对其进行了表征manbet手机版大肠杆菌manbet手机版(5, 56岁的57)。manbet手机版已识别的通道作为适应环境变化的力传感器，并具有重要作用，因为即使是渗透压的轻微变化也会导致细菌在没有机械敏通道[58]的情况下溶解。

manbet手机版在大鼠背根神经节神经元中发现的机械感离子电流表明，脊椎动物的触觉感觉也依赖于机械感离子通道[59]的激活。manbet手机版然而，候选通道的正交线以前在manbet手机版秀丽manbet手机版线虫manbet手机版而且manbet手机版黑腹果蝇manbet手机版似乎对脊椎动物[60]的触觉感觉没有关键作用。manbet手机版此外，在脊椎动物中发现的几个潜在的机械敏感通道在功能实验中没有被确认为关键的触摸受体[60-63]。manbet手机版因此，哺乳动物的躯体机械感觉受体的身份仍然是一个谜。

manbet手机版压电陶瓷作为触觉和本体感觉的机械敏感离子通道的发现

manbet手机版加州斯克里普斯研究所的Ardem Patapoutian开发了一种新的筛选方法来寻找哺乳动物中难以捉摸的机械感觉受体。manbet手机版他与博士后Bertrand Coste一起，通过对质膜进行短暂而快速的压痕，结合膜片钳记录，检测机械力诱导的任何可能电流，发现了一种内在机械敏感的细胞系Neuro2A(图3A)[64]。manbet手机版一旦确定了机械敏感的Neuro2A细胞系，Patapoutian进行了全局表达分析，并确定了72个候选基因，预测编码至少两个跨膜结构域的蛋白质，其中包括已知的离子通道和功能未知的蛋白质。manbet手机版候选基因通过RNA干扰逐个沉默，并对转染细胞进行测试，以确定施加机械力是否会产生可以用膜片钳记录的电流。manbet手机版敲除列表上的最后一个基因，即以前被称为FAM38A的基因，消除了机械激活的电流，相应的蛋白质被命名为压电1，源自希腊语“piesi”，意思是压力(图3B，红色数据点)。manbet手机版Patapoutian进一步表明，压电异位表达使人胚胎肾细胞(HEK-293)机械敏感，因为施加在质膜上的压力在这些细胞中诱导了大电流。manbet手机版第二个机械敏感通道被命名为压电通道，随后通过序列同源性被发现。manbet手机版新发现的PIEZO通道属于一个以前未知的蛋白质家族，存在于脊椎动物和许多其他真核生物中。manbet手机版发现在背根神经节感觉神经元中表达的是压电2，而不是压电1(图3C)，而压电2的敲除会消除这些感觉神经元的机械敏感性(图3D)。

manbet手机版2014年，Patapoutian和其他研究人员发现，默克尔细胞显示出一种依赖于压电的电流，这种电流足以维持触觉传入神经的动作电位[65-67]。压电是轻触传感器的直接证据。manbet手机版然而，与默克尔细胞和支配神经的感觉神经元都是机械敏感的“双受体部位假说”[68]一致的是，在没有默克尔细胞活动的情况下，触觉感觉的主要成分仍然存在。manbet手机版在2014年的一项后期研究中，Patapoutian设计了默克尔细胞和成年感觉神经元中都缺乏压电性(压电性)2的小鼠。manbet手机版这些小鼠在没有热感觉损伤的情况下严重缺乏轻触感觉[69]。manbet手机版与这些发现一致的是，具有失柔功能突变的人在触感方面也表现出严重的缺陷，包括纹理辨别、头发偏斜以及触觉和振动敏感性[70-73]。

manbet手机版Patapoutian小组还证实了压电性神经(PIEZO2)是小鼠本体感觉的主要转导通道，因为它的缺失会导致严重的身体运动不协调和肢体位置异常[74]。manbet手机版在缺乏功能性压电性(功能型)压电的人类中也有类似的观察结果[70,72]。manbet手机版PIEZO蛋白是由机械力直接门控的兴奋性离子通道，这一突破性发现为机械感觉提供了分子基础，彻底改变了神经科学领域。

manbet手机版PIEZO蛋白代表了一种全新的脊椎动物机械敏感通道，与之前已知的离子通道家族没有任何相似之处。manbet手机版它们是迄今为止发现的最大的跨膜离子通道亚基，由2500个氨基酸组成，显示出独特的38跨膜螺旋拓扑结构。manbet手机版Patapoutian和其他实验室的工作揭示了压电1和压电2的高分辨率结构，并表明这些通道形成同质三聚体结构，具有一个中心的离子导电孔和三个外围的大型机械感应螺旋桨形叶片[7578]。manbet手机版三片叶片弯曲向上，在细胞膜表面形成纳米碗状结构[77-79]。manbet手机版当机械力作用在膜上时，弯曲的叶片变平，导致中心孔的开口。manbet手机版具有弯曲叶片的螺旋桨状结构产生了较大的面内膜面积膨胀，这可能解释了PIEZO通道的精密机械灵敏度[77,80]。manbet手机版然而，机械力打开中心孔的确切机制仍不完全清楚。manbet手机版通过它们的机械灵敏度，PIEZO通道在许多细胞类型中充当多功能的机械转导器，并将机械力转换为电化学信号(图4)。

manbet手机版压电作为内部器官的机械传感器

manbet手机版1938年，诺贝尔狗万世界杯生理学或医学奖授予manbet手机版Corneille海曼manbet手机版发现迷走神经在反射中的感觉功能，包括海林和布鲁尔所描述的呼吸反射。manbet手机版在与其他研究小组的合作中，Patapoutian实验室表明manbet手机版Piezo2manbet手机版成年小鼠的内脏nodose(迷走神经)感觉神经节神经元中，HeringBreuer反射受损，呼吸潮气量增加。manbet手机版此外,删除manbet手机版Piezo2manbet手机版在发育过程中造成呼吸窘迫和出生时死亡[81]。manbet手机版因此，这些研究表明，存在于支气管和细支气管壁的肺拉伸受体上的压电性通道在大吸气时被激活，并启动一种反射，保护肺免受过度充气。

manbet手机版Corneille Heymans对舌咽神经和迷走神经的研究也发现了压力反射。manbet手机版Patapoutian和合作者证明，持续监测和维持血压的动脉压力反射依赖于nodose(迷走神经)和岩状(舌咽部)感觉神经元神经节中的压电1和压电2。manbet手机版老鼠缺乏manbet手机版Piezo1manbet手机版而且manbet手机版Piezo2manbet手机版表现为不稳定的高血压，血压变异性增加，与人类压力反射衰竭的发现相似[82,83]。

manbet手机版压电性压电在胃肠道中也很重要，在胃肠道中，肠色素细胞具有固有的机械敏感性，在胃肠道管腔内容物的机械刺激下释放激素和旁分泌信号分子[84,85]。manbet手机版此外，压电陶瓷在尿路上皮细胞和膀胱感觉神经元中是机械传感器。manbet手机版因此，缺乏功能性压电性压电的小鼠和人的膀胱控制功能受损[86]。

manbet手机版压电1在小鼠内皮细胞、红细胞和成骨细胞中作为机械力传感器发挥重要作用。manbet手机版内皮细胞对剪切应力的感知对于血管发育过程中的形成、成体组织中的血管生成以及血管张力的调节都很重要[87-91]。manbet手机版除了在血管完整性中起作用外，压电性1还存在于红细胞中，参与细胞体积内稳态。manbet手机版Piezo1manbet手机版小鼠体内的缺失会导致红细胞过度水化，而激活压电性(压电性)1的化合物Yoda1会导致红细胞脱水[92]。manbet手机版机械力引起的应变与骨骼重塑有关，在小鼠中，依赖机械负载的骨形成依赖于成骨细胞中的压电1，它在那里发挥机械传感器的作用[93-95]。

manbet手机版与人类和医学相关

manbet手机版动物模型的行为研究对于我们理解温度和触摸背后的分子机制至关重要。manbet手机版然而，我们不可能在动物身上完全再现人类的躯体感觉，我们也不能仅仅通过研究啮齿类动物的反应来真正知道它是感知触觉还是本体感觉。manbet手机版因此，对TRP和PIEZO通道基因突变的人类受试者的研究，为这些通道在转导温度、疼痛、触摸、振动和本体感觉方面的作用提供了重要的见解。

manbet手机版人类遗传学与温度感应色氨酸通道

manbet手机版人类有几种遗传的“色氨酸通道病”。manbet手机版在感知温度的TRP通道中，一种常染色体显性TRPA1通道病被称为家族性发作性疼痛综合征1型，是由TRPA1的点突变引起的，表现为由寒冷、禁食和身体压力引发的使人衰弱的上半身疼痛发作[96]。manbet手机版一些研究调查了TRP通道基因中单核苷酸多态性(SNPs)的作用，并确定了TRPA1 710G>A与神经性疼痛和矛盾热感觉的关联。manbet手机版此外，TRPV1 1911A>G与寒冷痛觉减退有关[97]，而TRPV1中的其他几个snp改变了对辣椒素的敏感性。

manbet手机版压电性压电的突变深刻地影响了触觉、振动和本体感觉

manbet手机版Patapoutian和其他几位研究人员报告说，压电基因突变是几种遗传性疾病的基础，表现为触感、振动和本体感觉的改变。manbet手机版缺乏压电性(压电性)2的小鼠在出生时因呼吸窘迫而死亡，而双等位基因功能丧失突变的人类却存活了下来。manbet手机版PIEZO2基因的失柔功能突变导致一种常染色体隐性遗传病，称为远端关节挛缩症(DA)，包括手指、脚和脚趾多个关节的先天性收缩，并伴有本体感觉和触觉损伤(DAIPT)[7072,98]。manbet手机版随着越来越多来自世界各地的DAIPT家族的报道和对其表型表现的更好理解，人们创造了另一个名称压电缺陷综合征。manbet手机版压电缺陷综合征患者本体感觉、触觉和振动明显减弱。manbet手机版这导致感觉失调，运动障碍，步态困难，肌肉无力和萎缩，脊柱侧凸，髋关节发育不良和进行性骨骼挛缩。manbet手机版这些患者还缺乏来自肺部的内感觉，导致围产期呼吸窘迫，膀胱导致排尿障碍[86]。manbet手机版这些患者在皮肤炎症后没有对触摸产生致敏和疼痛反应，这表明压电性压电的关键作用是触觉异位痛[99]。manbet手机版然而，压电性2缺陷综合征患者的无害性深压感[100]和有害的机械疼痛反应[70,99,101]完整。

manbet手机版功能的突变manbet手机版PIEZO2manbet手机版导致常染色体显性遗传DA型5，一种具有显著的动眼症症状的形式[102,103]。manbet手机版其他常染色体显性突变导致DA型3，也称为Gordon综合征[103,104]，它与其他远端关节挛缩的区别在于身材矮小和腭裂。manbet手机版PIEZO2manbet手机版功能获得突变在Marden-Walker综合征中也有报道，Marden-Walker综合征是一种DA形式，其特征为精神运动障碍、小颌畸形和脊柱后凸[103]。

manbet手机版压电1突变损害红细胞的生理功能和淋巴系统的发育

manbet手机版缺乏压电性1基因的小鼠胚胎期死亡，而双等位基因功能缺失突变的人类存活下来。manbet手机版Patapoutian和其他几位研究人员已经表明，压电1的双等位基因失功能突变或复合杂合突变会导致常染色体隐性的独特形式的广泛性淋巴发育不良，即淋巴畸形6[105,106]。manbet手机版它的特征是面部和肢体的淋巴水肿，并表明压电1参与了相应的淋巴结构的发育。

manbet手机版功能的突变manbet手机版PIEZO1manbet手机版导致常染色体显性溶血性贫血，称为脱水遗传性口细胞增多症(DHS)或遗传性干燥细胞增多症[107-109]。manbet手机版这种贫血的特征是大细胞增多，存在的口腔细胞和红细胞脱水。manbet手机版脱水是由细胞阳离子含量的缺陷引起的，一些患者有假性高钾血症。manbet手机版在压电1蛋白的c端半部分高度保守的残基中发现了DHS的点突变。

manbet手机版Patapoutian已经证明了功能增益E756delmanbet手机版PIEZO1manbet手机版等位基因导致红细胞脱水，减少严重的风险manbet手机版恶性疟原虫manbet手机版感染(110、111)。manbet手机版这种等位基因在非洲人中高度流行和丰富，增加了由于疟疾而进行正选择的可能性。manbet手机版的E756delmanbet手机版PIEZO1manbet手机版等位基因还与非洲个体红细胞周转增加和血清铁含量升高有关[112]。

manbet手机版结束语

manbet手机版今年的诺贝尔奖得主对TRPV1、TRPM8和PIEZO通道的突破性发现让我们了解了热、冷和机械力是如何被感知并转化为神经冲动的，从而使我们能够感知和适应我们周围的世界。manbet手机版色氨酸通道是我们感知温度能力的核心。manbet手机版压电通道赋予我们触觉和本体感觉。manbet手机版根据感知温度或机械刺激，TRP和PIEZO通道还有助于许多额外的生理功能(图5)。来自今年诺贝尔奖获奖发现的密集正在进行的研究集中于阐明这些受体在各种生理过程中的功能，并开发对包括慢性疼痛在内的各种疾病的治疗方法。

manbet手机版帕特里克·厄弗斯，博士，卡罗林斯卡学院教授
manbet手机版诺贝尔委员会成员

manbet手机版Abdel El Manira，博士，卡罗林斯卡学院教授
manbet手机版诺贝尔委员会成员

manbet手机版Per Svenningsson，医学博士，卡罗林斯卡学院教授
manbet手机版诺贝尔委员会成员

manbet手机版说明:这张Karlen

manbet手机版由卡罗林斯卡学院的50名教授组成的诺贝尔大会颁发诺贝尔生理学或医学奖。狗万世界杯manbet手机版诺贝尔委员会对提名进行评估。manbet手机版自1901年以来，诺贝狗万世界杯尔奖一直授予那些为人类利益做出最重要发现的科学家。

manbet手机版诺贝尔奖是诺贝尔基金会的注册商标

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