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manbet手机版细胞如何感知和适应氧气可用性(pdf)

manbet手机版科学背景

manbet手机版细胞如何感知和适应氧可用性

manbet手机版狗万世界杯2019年诺贝尔生理学或医学奖授予威廉•Kaelin Jr .)彼得·拉特克利夫先生和格雷格西门。manbet手机版需要氧气维持生命爆发以来一直理解现代生物学;manbet手机版但潜在的分子机制细胞如何适应变化在氧气供应未知到这里描述的获奖作品。manbet手机版动物细胞进行基因表达的基本转变时周围的氧气水平的变化。manbet手机版这些改变基因表达的改变细胞代谢,组织re-modeling甚至有机反应,如增加心率和通风。manbet手机版在1990年初的研究中,格雷格西门识别,然后1995年净化和克隆,一个转录因子调节这些氧依赖性反应。manbet手机版他叫这个因素诱导,缺氧诱导因子,表明它是由两个部分组成的:一个是小说和oxygen-sensitive一半,HIF-1αmanbet手机版之前,第二个,识别和表达起来从而non-oxygen-regulated蛋白质称为ARNT。manbet手机版威廉•Kaelin jr .)是在1995年从事研究的冯Hippel-Lindau肿瘤抑制基因,隔离后第一个完整的克隆基因的显示,它可以抑制肿瘤的生长VHL基因突变致瘤的细胞系。manbet手机版拉特克利夫然后证明在1999年VHL和HIF-1α之间的联系manbet手机版,VHL HIF-1α监管manbet手机版post-trans-lational和oxygen-sensitive退化。manbet手机版最后,Kaelin和拉特克利夫集团同时显示,本条例的HIF-1αmanbet手机版HIF-1α的VHL取决于羟基化manbet手机版共价修饰,本身就是依赖氧气。manbet手机版通过联合工作的这三个奖得主因此表明基因表达变化的反应直接耦合氧水平在动物细胞,允许直接的细胞反应发生氧化诱导转录因子的作用。

manbet手机版氧气和动物的生活

manbet手机版在1770年代早期,瑞典科学家卡尔·舍勒认为,从他的计算,大约四分之一的空气的体积的封地空气”,或“火的空气”,他称之为;manbet手机版也就是说,大气的组件,允许物质燃烧。manbet手机版这是最终出版于1777年(舍勒,1777)。manbet手机版本质上同时在英格兰,约瑟夫·普利斯特里还发现了一个方法来净化这未知的气体,称之为de-phlogisticated空气(普里斯特利,1775)。manbet手机版安托万与舍勒和普利斯特里同时进行实验分离出这种物质在巴黎,和拉瓦锡气体今天我们知道它的名称:氧气(拉瓦锡,1777)。

manbet手机版氧在氧化反应是动物生命所必需的驱动转换ATP的营养食物。manbet手机版事实上,校准细胞条件可用的氧气量控制meta-bolism的一个关键方面。manbet手机版这是已知的一个多世纪以来,manbet手机版例如,在1858年路易·巴斯德是第一个显示有一个复杂的动物细胞的氧气使用平衡,和细胞使用多个通路来完成能量con-version(巴斯德,1858)。manbet手机版谎言氧气传感机制在动物之前,从75多年前两个诺贝尔奖:manbet手机版奥托华宝manbet手机版在1931年他的发现有关细胞呼吸酶的基础,和manbet手机版Corneille海曼manbet手机版1938年,他的发现在神经系统的作用呼吸氧气反应。manbet手机版然而,对于大多数的20倍^{manbet手机版th}manbet手机版世纪,目前还不清楚如何适应氧气流量调节基因表达的基本水平。

manbet手机版适应变化的氧气

manbet手机版在几乎所有的动物细胞,快速响应和适应变化的能力在氧的可用性是至关重要的。manbet手机版很明显从研究的分子分类,在进化过程中,动物细胞开始组织成多细胞的三维结构,这种反应氧通量成为一个多细胞自动反应允许单个细胞内代谢适应;manbet手机版它还允许复杂的生理反应的发展。manbet手机版细胞需要适应许多汽车——nomous氧含量变化的方法,特别是通过调整他们的代谢率。manbet手机版当我们检查这个响应的组织和器官,我们发现多细胞有机体需要改造组织适应改变氧含量(例如,通过重建血管损伤后)和适应整个有机体为了弥补氧化的变化(例如,增加通气反应时运动,或在暴露于高海拔)。

manbet手机版作为一个例子:在人类在高海拔,血液中氧含量的变化是由专门的细胞感觉在我们的肾脏,使和释放激素促红细胞生成素(EPO)。manbet手机版这种激素激活红细胞合成(红细胞生成)的骨髓。manbet手机版触发这个反应的一种方法是暴露在高海拔低氧水平:生活在高海拔地区促进EPO生产由肾脏,导致血液中红细胞浓度的增加,进而帮助我们适应低氧的分压。

manbet手机版动物可以暴露于低氧环境中,但重要的是,在组织氧含量不同。manbet手机版动物组织氧含量不同时空上;manbet手机版和这种变化发生在正常的生理活动(滴在骨骼肌运动时可用氧气,例如)以及病理过程,如癌症和感染。manbet手机版很明显从1970年代和1980年代的研究,这些地方和瞬态氧分压的变化调节至关重要的适应性反应在细胞和组织通过改变基因的转录。manbet手机版这些基因调控反应改变细胞的新陈代谢,和控制基本精神,再生和防御过程,包括血管增生、炎症、和发展。

manbet手机版这种能力的感知不同浓度的氧气和动物细胞,因此,连接他们的基因表达模式,对所有动物的生存至关重要。manbet手机版oxygen-activated信号通路,这些通路控制的影响至少有300个基因,属于各种各样的监管网络。manbet手机版这些分子通路遍布众多生理过程,从器官发育和代谢体内平衡组织再生和免疫力,扮演了一个重要的角色在许多疾病,包括癌症。

manbet手机版氧气和红血球生成的响应

manbet手机版任何信号通路的深刻的对动物的重要性几乎肯定会涉及许多层的微调和与其他分子途径的交集点。manbet手机版氧气的反应途径也不例外。manbet手机版正如所料,因此,氧反应的分子细节监管没有停止展开一旦发现现在授予2019年的诺贝尔奖。manbet手机版相反,这些关键的发现打开字段,并导致爆炸的工作发现了一个巨大的分子复杂性应对氧气通量。

manbet手机版格雷格的基本发现西门威廉Kaelin和彼得·拉特克利夫先生都围绕的行动HIF(缺氧诱导因子)的转录因子。manbet手机版发现这个因素有其根源所做的工作很多人在1986年和1987年,包括莫里斯Bondurant,马克Koury Jaime卡罗;manbet手机版他们的工作表明,缺氧导致的转录表达增加激素促红细胞生成素(EPO)在肾(Bondurant Koury, 1986;manbet手机版Jelkmann Hellwig-Burgel, 2001;manbet手机版舒斯特尔et al ., 1987)。manbet手机版这一发现又有其根在实验中1882年和法国生理学家保罗•伯特第一次demon-strated缺氧的心血管效应(伯特,1878),和是第一个表明,暴露在高海拔增加血红细胞计数(伯特,1882)。

manbet手机版隔离的低氧诱导因子

manbet手机版一旦它被意识到manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版显示低氧诱导基因转录反应,下一步是确定实际的DNA序列manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因调控区域负责氧气敏感性。manbet手机版西门决定跟踪的转录调控元件manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版克隆基因在转基因小鼠中,使用不同大小的DNA片段包括人类manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因。manbet手机版西门和他的同事们第一次证明了一个4千碱基区域覆盖manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版编码序列,加上一些小5’和3’侧翼序列,导致促红细胞生成素在所有生产转基因组织分析,并导致增加循环促红细胞生成素水平和合成红血球增多症,即。manbet手机版,增加红细胞计数(西门et al ., 1989)。manbet手机版他下一个显示一个更长manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因构建包含5 ' 6个碱基的DNA侧翼能够赋予诱导肾脏EPO表达(西门et al ., 1990)。manbet手机版这项工作指出一个复杂的转录调节促红细胞生成素对氧气,包括积极和消极监管元素。

manbet手机版一年后,1991年,西门发表了两个额外的研究添加了重要信息的监管manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因:1)DNAse过敏症的一项研究发现一个小区域manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版3 '侧翼DNA绑定几个核因素,其中至少有两个诱导的肝脏和肾脏贫血;manbet手机版这个小区域可以作为低氧增强器瞬时表达检测manbet手机版在体外manbet手机版(西门et al ., 1991 b);manbet手机版2)一项研究进一步的转录调节特点manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版在转基因模型(西门et al ., 1991)。manbet手机版大约在同一时间,从彼得·拉特克利夫先生的工作和Jaime卡罗实验室报告的存在manbet手机版独联体manbet手机版3 '的作用DNA元素manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因转染,授予oxygen-responsiveness记者结构培养的肝癌细胞(贝克et al ., 1991;manbet手机版普et al ., 1991)。

manbet手机版上述工作总结了西门1992年来识别一个大约50碱基对增强器的3 '末端manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因可以用来引起低氧记者培养细胞的基因表达。manbet手机版增强剂,西门称为缺氧反应元素()一定是绑定几个核因子在肝癌细胞:一个本构,和一个低氧诱导的水平(缺氧)。manbet手机版后者因素因此称为低氧诱导因子(HIF)是西门(西门和王出版社,1992年)。

manbet手机版拉特克利夫和西门都能证明manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版3 '增强剂可以推动低氧诱导记者表达在多种哺乳动物细胞类型(麦克斯韦et al ., 1993;manbet手机版小王和西门,1993)。manbet手机版这表明,分子机制参与氧气的监管manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因是活跃在各种各样的动物细胞,这一发现打开了这个新因素的可能性表示常见的氧传感细胞机制的一部分。

manbet手机版认为缺氧诱导因子诱导可以观察到在许多类型的哺乳动物细胞,不仅EPO-producing细胞在肾脏和肝脏,引起了科学家的兴趣和关注更广泛的社区。manbet手机版低氧诱导因子的发现表明可能存在一个普遍的分子机械基础代谢适应和组织重构的感应响应组织氧通量。

manbet手机版在这一点上,西门了生化方法净化大量蛋白质从细胞中提取。manbet手机版低氧诱导因子在其净化的功能分析他使用电泳迁移率改变分析(EMSA)应用于3 '的增强器元素manbet手机版促红细胞生成素manbet手机版基因(王et al ., 1995;manbet手机版小王和西门,1995)。manbet手机版氨基酸测序和随后的cDNA克隆纯化蛋白的发现低氧诱导因子本身是一个异质二聚体由两个不同的基因产物。manbet手机版第一个组件是氧气敏感诱导因素的一部分,称为由西门HIF-1α;manbet手机版第二个组件是一个既定的表达基因最初称为HIF-1β,直到很明显,第二个组件之前克隆和描述,作为芳基碳氢化合物核转运蛋白受体(ARNT)(王et al ., 1995)。manbet手机版ARNT蛋白二聚化的其他因素,由于它的表达不是oxygen-sensitive,显而易见的,这些HIF-1α氧的监管机构响应在低氧诱导分子复杂。

manbet手机版低氧诱导因子家族扩大

manbet手机版HIF-1α高度相关的蛋白质是由四个不同克隆的独立组织,即。manbet手机版Fujii-Kuriyama义明,Werner Risau,克里斯托弗•Bradfield和史蒂文·麦克奈特在1997年(Ema et al ., 1997;manbet手机版印花纱织物et al ., 1997;manbet手机版Hogenesch et al ., 1997;manbet手机版田et al ., 1997);manbet手机版最初的名字,其中一个还常用(HIF-2a),但基因是正确地指定manbet手机版EPAS1manbet手机版。manbet手机版的manbet手机版EPAS1manbet手机版基因编码一种蛋白质,这种蛋白质HIF-1α高度的序列同源性,并结合ARNT异质二聚体,它股票HIF-1α对缺氧敏感,基本上所有相同的监管HIF-1α图案如下描述。

manbet手机版然而,在功能上显著差异HIF-1α和EPAS1之间。manbet手机版HIF-1α基因缺失小鼠产生了一个明确的表型,如。manbet手机版mid-gestational杀伤力(艾耶et al ., 1998;manbet手机版瑞安et al ., 1998);manbet手机版但manbet手机版Epas1manbet手机版基因缺失有高度不同的表型,可能由于遗传背景的差异(Compernolle et al ., 2002;manbet手机版彭et al ., 2000;manbet手机版田et al ., 1998)。manbet手机版此外,有大量的证据表明,一些缺氧反应完全控制一个或另一个oxygen-sensitive诱导同种型;manbet手机版红细胞生成,例如,主要由EPAS1 (Fandrey, 2004)。

manbet手机版监管的低氧诱导因子是翻译后,涉及VHL

manbet手机版数据通过大量的实验室,包括拉特克利夫,表明HIF-1α水平本身受蛋白质稳定性的变化,而不是由基因转录和蛋白质合成的变化(黄et al ., 1998;manbet手机版与et al ., 1999;manbet手机版普et al ., 1997;manbet手机版Salceda和卡罗,1997;manbet手机版斯et al ., 1999)。manbet手机版这是进一步恶魔stratocaster电吉他的团体,其中包括卡罗和h·弗兰克•邦通过ubiquitin-proteasome HIF-1α是退化的途径,这发生在一个氧依赖性的方式(黄et al ., 1998 b;manbet手机版Salceda和卡罗,1997)。manbet手机版这项工作也确定了特定结构域HIF-1α负责其氧依赖性的退化(称为蛋白质的奇怪的地区,和现在HIF-1α和EPAS1)。

manbet手机版大约在这一点上,1995年,Kaelin集团发表第一VHL肿瘤抑制基因的全长序列,并表明,再度发行VHL的野生型版本为肾癌细胞系阻止形成肿瘤的细胞系(Iliopoulos et al ., 1995)。manbet手机版Kaelin和许多其他团体一直学习VHL基因和其链接的家庭数量与某些癌症的遗传倾向。manbet手机版本文从Kaelin证实VHL是一种肿瘤抑制基因,其活动可以采取行动,抑制肿瘤生长的VHL患者细胞突变。manbet手机版1996年,VHL基因的鉴定过程中,合作Kaelin组和组之间的马克·戈德堡目标表明,大量的低氧诱导因子vegf在VHL基因突变细胞系(Iliopoulos et al ., 1996)。manbet手机版的两条途径,这一发现表明,低氧诱导因子响应和VHL-linked肿瘤发生,可以以某种方式联系在一起。

manbet手机版接下来是一个重要的线索关于VHL函数与约束力的合作伙伴VHL蛋白的识别。manbet手机版理查德·克劳斯纳和他的同事们,以及Kaelin教授和他的团队,在1995年发现,VHL与转录延伸交互因素elongins B和C (Duan et al ., 1995;manbet手机版Kibel et al ., 1995), 1997年,Klausner, w•马斯顿Linehan和他的同事们发现,VHL与Cul-2发现在一个复杂的蛋白质(暂停et al ., 1997),一个因素参与蛋白质泛素化;manbet手机版随后发现复制由Kaelin (Lonergan et al ., 1998)。manbet手机版自elongin C和Cul-2显示结构相似性Skp1和Cdc53因素已知目标特定蛋白质ubiquitin-dependent蛋白水解作用,这些观测显示一个潜在的VHL和蛋白质退化之间的联系。

manbet手机版低氧诱导因子由VHL针对泛素化和proteo-lysis

manbet手机版在1996年至1998年期间明确表示,HIF-1α和EPAS1 normoxia被蛋白酶体降解迅速消除,它仍然是未知的这个过程是如何抑制缺氧。manbet手机版拼图的一块失踪在E3泛素连接酶被怀疑参与针对HIF-1α退化。manbet手机版在这里,拉特克利夫和他的同事们提供了一个关键的突破是在1999年,在一项里程碑式的论文表明,VHL复杂参与HIF-1α蛋白质水解(麦克斯韦et al ., 1999)。manbet手机版他们和其他人随后显示,VHL作为识别组件在E3泛素连接酶复杂的流程(Cockman et al ., 2000;manbet手机版Kamura et al ., 2000;manbet手机版Krieg et al ., 2000;manbet手机版哦et al ., 2000;manbet手机版Tanimoto et al ., 2000)。

manbet手机版拼图的一块关键的和剩下的一点是VHL-HIF-1α交互和后续HIF-1α退化是由氧气_{manbet手机版。}manbet手机版重要的是,麦克斯韦et al .,论文从1999年指出VHL-HIF-1α交互需要氧气和iron-dependent活动。manbet手机版这一发现发起的搜索机制:对于HIF-1α的氧依赖性的化学改性,使VHL绑定,和催化反应的酶(s)。

manbet手机版当时,氧依赖性蛋白质羟基化是发生在胶原蛋白,并被认为是由胶原蛋白prolyl-4-hydroxylase。manbet手机版因此,它被怀疑,氧依赖性的脯氨酸残基的羟基化HIF-1α可能带来所需的构象变化允许VHL绑定。manbet手机版原来是这样。manbet手机版2001年,拉特克利夫和Kaelin实验室simul-taneously报道,氧依赖性4-hydroxylation两个奇怪的领域内的脯氨酸残基HIF-1α增加了VHL-complex绑定的亲和力低氧诱导因子的转录因子。manbet手机版描述这是背靠背的两篇论文(Ivan et al ., 2001;manbet手机版Jaakkola et al ., 2001)。

manbet手机版氧依赖性的开关

manbet手机版脯氨酸羟基化需要氧气,因此优雅HIF-1α和EPAS1蛋白质的翻译后调控机制是透露:在缺乏氧气的情况下,没有可能发生羟基化,VHL并不承认HIF-1α;manbet手机版正因为如此,HIF-1α不是ubiquitinated,所以避免蛋白酶体降解和仍然完好无损。manbet手机版它可以积累,低氧诱导基因转录激活α程序(见图1)。

manbet手机版拉特克利夫集团和麦克奈特的独立组确定了prolyl羟化酶(博士)基因在羟化HIF-1αEPAS1;manbet手机版这些论文,描述了遗传隔离的博士学位,2001年出版(Bruick麦克奈特,2001;manbet手机版爱泼斯坦et al ., 2001)。manbet手机版Kaelin集团也孤立博士基因,用生化方法,和在2002年出版(Ivan et al ., 2002)。manbet手机版这些羟化酶的识别产生的可能性创造特定的博士抑制剂增加HIF活动;manbet手机版例如,增加贫血患者的促红细胞生成素的水平。

manbet手机版第二个氧依赖性机制,这次不是为了HIF-1α退化,而是为了抑制其作为转录因子的活动是在2001年发现的。manbet手机版西门和他的团队首先识别所涉及的因素,称为FIH-1(“因子抑制HIF”)(马洪et al ., 2001)。manbet手机版富士康是一种氧依赖性的羟化酶,在这种情况下一个羟化天冬酰胺残基的氨基端激活域(NTAD) HIF-1αEPAS1;manbet手机版这个羟基化被穆雷发现怀特劳和理查德Bruick干扰的招聘p300转录co-activator(兰多et al ., 2002;manbet手机版兰多et al ., 2002 b)。manbet手机版这样,氧气通过prolyl-hydroxylation不仅促进HIF-1α退化的奇怪的领域,还可以抑制转录功能的任何HIF-1α或EPAS1逃脱VHL-dependent退化。manbet手机版因此,HIF活动不是一个,而是两个独立氧依赖性的翻译后抑制的机制。manbet手机版这表明保持低氧诱导因子水平正常,完全受细胞含氧量是一定精确调节的过程。

manbet手机版低氧诱导因子通路控制的广泛意义

manbet手机版工作,许多组织已经显示的健壮性低氧诱导因子通路及其核心作用在调节oxygen-influenced基因表达。manbet手机版西门扎拉特克利夫,Kaelin核心人物留在这工作,因为原来的寻路发现。manbet手机版他们一直参与低氧诱导因子的分子生物学途径的进一步说明,以及有我们的生理作用的理解增加了健康和疾病缺氧反应。

manbet手机版脯氨酸羟化酶的发现调节HIF-1α稳定启用搜索羟化酶抑制剂提高低氧诱导因子水平;manbet手机版这现在已经开放了药物发现的新途径(Giaccia et al ., 2003)。manbet手机版事实上,许多潜在的药物,提高低氧诱导因子函数通过抑制酶博士已经在临床试验中,与最近的一系列出版物展示其临床疗效在治疗贫血(陈et al ., 2019;manbet手机版陈et al ., 2019 b)。

manbet手机版未来的应用抑制HIF通路也在地平线上;manbet手机版这些设想来降低某些癌症的进展,VHL基因突变引起的。manbet手机版其中之一是特定的EPAS1拦截器函数,最近被Kaelin和他的同事描述为能够减缓肿瘤生长的VHL基因突变细胞在动物模型(曹et al ., 2016)。

manbet手机版药物诱导功能的增加可能有助于治疗多种疾病,如低氧诱导因子已被证明是必不可少的现象等免疫功能,软骨形成和伤口愈合。manbet手机版相反,抑制低氧诱导因子函数也可以有许多应用:增加水平的低氧诱导因子被认为在许多癌症以及一些心血管疾病,包括中风、心脏病和肺高血压。manbet手机版因此可能只是在开始的时候,我们的应用程序的诺贝尔奖获得者的发现,因为很明显,对氧气的反应在细胞、组织和生物体的最核心和重要的生理适应,动物。

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manbet手机版兰德尔·s·约翰逊
manbet手机版缺氧生物学教授,卡罗林斯卡医学院
manbet手机版剑桥大学分子生理学和病理学教授
manbet手机版诺贝尔大会的成员
manbet手机版斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院,2019年10月7日
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manbet手机版说明:这张Karlen

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