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manbet手机版燃烧着的木墙在我们面前倒塌了。manbet手机版我骑在母亲的背上，她正从着火的房子里跑出来，大口喘气。manbet手机版虽然当时我只有三岁半，但这一幕却历历在目，仿佛永远铭刻在我的记忆中。manbet手机版1945年8月1日，就在战争结束前两周，富山市发生了美军针对平民的最具破坏性的轰炸行动。manbet手机版我们跳进稻田旁边的沟里，以躲避附近燃烧的房屋带来的热量，从而躲过了火灾。manbet手机版就在几分钟前，一枚燃烧弹击中了我们躲在花园里的防空洞。manbet手机版幸运的是，炸弹没有爆炸。manbet手机版我相信从我生命的早期阶段开始，我是非常幸运的。

manbet手机版1942年1月27日，我出生在京都，那时距离第二次世界大战在太平洋地区爆发还不到两个月。manbet手机版我的家族可以追溯到一个叫本丈山先祖寺的僧侣。manbet手机版许多年前，我第一次到这里来，不经介绍就认出了我的亲戚。manbet手机版他们熟悉的眼睛、眉毛、鼻子和脸颊和我的直系亲属很像。

manbet手机版我们受到了主祭本祖国之(Kuniyuki Honjo)的欢迎，他带我们参观了先正寺和有关其起源的著述。manbet手机版我们被告知，这座寺庙是在1077年至1080年之间由藤原吾丸(Goromaru Fujiwara)建造的。藤原吾丸是一名守卫，曾帮助天皇的第三个儿子逃离当时日本首都京都的战斗。

manbet手机版我父亲是京都大学医院的外科医生。manbet手机版后来，他成为位于宇部市的山口大学医学院耳鼻咽喉科主任，并在那里任职，直到1976年退休。manbet手机版他曾在蒙特利尔的麦吉尔大学(McGill University)和芝加哥的西北大学(Northwestern University)学习了几年先进的外科手术，英语流利，并认为这是一种新事物manbet手机版通用语manbet手机版一个人需要掌握。manbet手机版于是，我父亲把我介绍给了出生在夏威夷的日本女人加藤女士，她比我的同学早两年教我英语，这帮助了我后来在职业生涯中的沟通能力。manbet手机版我的父亲喜欢绘画，也是一名优秀的高尔夫球手。manbet手机版我似乎继承了他的运动天赋，但没有艺术天赋，尽管我确实欣赏和享受绘画和音乐。manbet手机版父亲对我的教育相当严格，而母亲对我的保护和温暖，永远是我的守护女神。manbet手机版她不仅救了我的命，而且在她的爱下塑造了我(图1)。

manbet手机版我第一次对自然科学着迷是在一个暑假，在宇部神原小学的操场上，在晴朗的天空中用便携式望远镜观察土星周围的小环。manbet手机版后来，我开始阅读许多天文学书籍，立志要成为一名天文学家。manbet手机版我对天文学的热情持续了几年，直到我母亲给了我野口英雄的传记，他是一位世界闻名但不走寻常路的日本微生物学家。manbet手机版野口勇在极度贫困中挣扎，并在严重烧伤手后身体残疾的情况下获得了医生执照。manbet手机版他24岁时去了费城，去见传染病研究的伟大先驱西蒙·弗莱克斯纳(Simon Flexner)，后者后来在洛克菲勒医学研究所(Rockefeller Medical Institute)雇用了野口健二。manbet手机版野口健二最为人所知的是他发现进行性麻痹症是由脑部感染梅毒引起的，以及他对黄热病病因的研究。manbet手机版讽刺的是，后者导致了他在加纳的突然死亡。

manbet手机版当我在高中毕业时第一次决定我未来的道路时，我仍然不确定。manbet手机版我知道我不想成为一名职员或公务员，因为我想做我热爱的事情。manbet手机版我考虑过成为一名律师或从事外交工作，因为我认为我可以有效地沟通。manbet手机版然而，医疗职业对我很有吸引力，因为不仅我的父亲，我们的许多亲戚都是临床医生。manbet手机版最后，我选择继承这份遗产，申请进入京都大学医学院。

manbet手机版大约在1960年，当我进入医学院时，我觉得自己正在见证一场生物学的革命，1953年发现了DNA的双螺旋结构，1964年破译了遗传密码的三重结构manbet手机版马歇尔Nirenbergmanbet手机版和菲利普·莱德。manbet手机版我记得有一本日本书给我留下了深刻的印象manbet手机版生物学革命manbet手机版柴谷彻的作品，他是我父亲在山口大学的同事。manbet手机版这本书出版于1960年，包含了令人惊讶的猜测:癌症是我们DNA突变的表现;manbet手机版自动DNA测序将使我们能够定义这些突变;manbet手机版“分子外科手术”的发展将使我们能够修复DNA中的缺陷，并最终治愈癌症。manbet手机版在接触柴谷的非凡想象力后的那个晚上，我无法入睡。manbet手机版我完全沉浸在生物化学和分子生物学中，我相信这将有助于更好地理解生命是什么。

manbet手机版早期的训练

manbet手机版幸运的是，对我的科学生涯来说，我厌倦了在医学院死记硬背解剖学的拉丁名称和许多原因不明的疾病的症状，开始把大部分时间花在海石修教授的实验室里。manbet手机版hayishi是一位伟大的生物化学家——加氧酶的发现者——他在美国国立卫生研究院(NIH)和圣路易斯华盛顿大学工作了9年，刚刚回到京都大学。manbet手机版他与这位生物化学家和诺贝尔奖得主一起工作manbet手机版阿瑟·科恩伯格manbet手机版在他的一生中，他们一直保持着亲密的友谊。manbet手机版1967年至1971年间，我急切地加入了hayishi的研究生部。manbet手机版在这段时间里，以及后来的生活中，我从Hayaishi身上学到了很多东西——不仅是科学，还有其他令人愉快的娱乐活动，比如高尔夫球和品酒，这些后来给了我很多乐趣。manbet手机版在hayishi的实验室里，我受到了西冢康美(Yasutomi Nishizuka)的指导。西冢康美当时因阐明了NAD分子(所有活细胞产生能量所必需的分子)是如何由氨基酸色氨酸合成而闻名，后来又发现了蛋白激酶C及其受phorbol酯调控的过程。

manbet手机版我记得是在1967年夏天，我发现了约翰·科利尔的一篇非常有趣的论文，论证了白喉毒素对NAD的要求，使蛋白质合成酶EF-2失活。manbet手机版这项工作是惊人的，因为当时毒素被认为是通过直接结合细胞机制的组成部分来阻止它们的活动。manbet手机版我非常想知道为什么NAD对白喉毒素的功能至关重要。manbet手机版幸运的是，我是回答这个问题的最佳人选，因为Nishizuka对NAD通路的研究产生了标记形式的NAD。manbet手机版我很快确定白喉毒素是一种催化NAD的adp -核糖部分转移到EF-2的酶，并在著名的manbet手机版生物化学杂志manbet手机版(Honjo et al.， 1968)。manbet手机版在我还是一个研究生的时候发表了这本书，这增强了我的信心。manbet手机版遗憾的是，随着学生骚乱迫使大学校园关闭，我剩下的两年的研究生课程在科学上失去了。manbet手机版我已经在考虑下一步了。manbet手机版以我的导师和我的父亲为榜样，我决心在国际科学环境中挑战自己。

manbet手机版我很幸运被巴尔的摩的华盛顿卡内基研究所聘为博士后。manbet手机版美丽的卡内基大楼坐落在约翰霍普金斯大学霍姆伍德校区的西北角旁边。manbet手机版回想起来，在我来到这里大约一年后发生的一件事改变了我的生活。manbet手机版唐纳德·布朗在卡内基举办了一个关于免疫球蛋白(Ig)基因组织的研讨会。manbet手机版当时，不仅是免疫学家，所有的生物学家都热衷于发现动物是如何产生针对它们遇到的几乎所有外来抗原的特异性抗体的。manbet手机版提出了两种主要假设来解释B淋巴细胞产生的抗体的巨大多样性。manbet手机版第一个所谓的“种系”假说声称，我们可能有多达1000个基因负责抗体多样性现象。manbet手机版第二种理论，叫做“体细胞高突变”，最初是由manbet手机版弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士manbet手机版，声称免疫细胞的DNA突变可以从有限的遗传基因中产生巨大的淋巴细胞多样化。manbet手机版种系假说的一个主要问题是，如何解释Ig变量(V)基因的个体拷贝在保持Ig常量(C)区域基因中包含的重要结构信息的同时，会有如此大的差异。manbet手机版Don通过对核糖体RNA基因组织的研究，提出C基因的多个拷贝可能通过C基因的其他拷贝之间频繁的同源重组来修复错误而得到保守，并提出可以用现代分子生物学技术来解决这一生物学长期以来的谜题。manbet手机版我忍不住问唐，解决这个基本问题的最佳地点在哪里。manbet手机版他推荐了菲利普·莱德，三个月后我在卡内基的一个研讨会上认识了他。manbet手机版我在分子免疫学的漫长旅程始于菲尔接受我进入他在NIH的实验室。

manbet手机版菲尔实验室的工作每天都令人兴奋。manbet手机版墙上有一个可移动的箭头指向种系或体细胞超突变理论。manbet手机版Phil提出的策略是利用从纯化的Ig L链信使RNA中提取的放射性标记的cDNA，通过杂交动力学计算轻(L)链C基因的数量。manbet手机版这些标记的基因探针在变性后重新退火的速度，以及细胞DNA总量，将反映基因组中存在的L-chain C基因的数量。manbet手机版我们的结论是，Ig L只有一个副本或非常少的副本_{manbet手机版k}manbet手机版或L_{manbet手机版l}manbet手机版连锁基因。manbet手机版具有讽刺意味的是，这些结果与唐偏爱的种系多样性理论相反。

manbet手机版回日本

manbet手机版有了这个结果，在美国待了将近四年之后，我觉得自己又回到了日本。manbet手机版菲尔建议我留下来，因为在1974年，日本的大学显然既没有资金，也没有先进的设备来进行先进的分子生物学研究。manbet手机版我面临着人生中的第二大选择。manbet手机版我终于下定决心回日本了。manbet手机版首先，我想让我的孩子们(我的女儿安子(Yasuko，她最近刚出生在巴尔的摩)和我5岁的儿子滨井(Hajime，音)体验日本文化的一些方面，如果我们继续生活在国外，他们可能会失去这些文化;其次，我想在日本培养一种强大的分子生物学研究文化，就像我的导师滨石(Hayaishi)为生物化学所做的那样。manbet手机版我很高兴看到我的两个孩子在日本茁壮成长，Hajime是一名胃肠病学家，yaso是一名胚胎学家，尽管他们的成功我应该感谢我的妻子Shigeko，因为我是一个典型的工作狂日本丈夫。manbet手机版菲尔接受了我的决定，并好心地向我推荐了简·科芬·查尔兹纪念基金的一笔小额资助，这对我在东京大学的职业生涯起了重要作用。manbet手机版他还慷慨地提供珍贵的RNA逆转录酶，这是生成当时难以获得的cDNA的必要试剂。

manbet手机版东京大学被认为是日本最好的大学。manbet手机版然而，我发现，不仅基础设施，科学精神都远远落后于我在hayyaishi实验室所经历的。manbet手机版为了避免与Phil的直接竞争，我决定将我的工作重新定位在Ig重(H)链基因结构上，它们有自己独特的生物学问题，即在免疫反应中，不同类别的抗体如IgG、IgE或IgA是如何产生的。manbet手机版虽然问题很清楚，但我面临着许多技术障碍，因为即使是像凝胶干燥机这样的基本设备也很难找到。manbet手机版我记得我去了秋叶原地区——那里有许多商店出售电子元件——买了厚厚的橡胶板、软管和网眼，为电泳凝胶制作了我自己的真空干燥装置，这对蛋白质的可视化是必不可少的。manbet手机版一些优秀的医科学生——他们后来在我的实验室上了研究生课程——课后自愿和我一起工作。

manbet手机版我们花了将近三年的时间才开始获得有趣的数据。manbet手机版令人惊讶的是，我们发现伽马链常数(C_{manbet手机版γ}manbet手机版)基因被从骨髓瘤的DNA中删除。manbet手机版检查C是否_{manbet手机版H}manbet手机版基因缺失是我们正在研究的骨髓瘤癌症的产物，我请迈克尔·波特——在NIH工作的浆细胞癌症专家——发送更多产生不同Ig类的骨髓瘤细胞。manbet手机版Tohru Kataoka和我对许多骨髓瘤dna进行了广泛的Cot曲线分析(图2)。当时，我正往返于横滨和东京之间，单程需要90分钟。manbet手机版一天晚上，当我在回家的火车上仔细研究成绩时，我发现C_{manbet手机版H}manbet手机版基因的缺失总是发生在C_{manbet手机版H}manbet手机版基因在该骨髓瘤中表达，假设为C_{manbet手机版H}manbet手机版染色体上的基因。manbet手机版在那一刻，我得出了类开关重组(CSR)的DNA缺失假设模型(Honjo and Kataoka, 1978)。manbet手机版当我们的研究被manbet手机版自然manbet手机版《新闻与观点》杂志的编辑米兰达·罗伯逊说。

manbet手机版1977年，我回到菲尔的实验室待了三个月，当时他们在解除对基因克隆技术的长期、令人沮丧的禁令后重新开始了实验。manbet手机版我很快成功地分离出C_{manbet手机版γmanbet手机版1}manbet手机版在John Seitman的帮助下，从纯化的mRNA开始使用分子克隆技术。manbet手机版当我们确定C的序列时，我被迷住了_{manbet手机版γmanbet手机版1}manbet手机版基因，最终发现C_{manbet手机版γmanbet手机版1}manbet手机版链由非编码间隔隔开。manbet手机版Akira Shimizu和其他人继续绘制C_{manbet手机版H}manbet手机版我们非常高兴地证明了提出的抗体多样性的DNA缺失模型是绝对正确的。manbet手机版下一个明确的目标是阐明详细的机制，特别是确定催化CSR的酶。

manbet手机版援助之旅

manbet手机版1979年，也就是我从菲尔的实验室回来的五年后，我被邀请成为大阪大学医学院遗传学系主任。manbet手机版将一个相对早期的研究人员提升到如此显赫的位置，在日本是前所未有的。manbet手机版然而，我在大阪停留的时间很短，因为1984年，我被邀请回到京都大学接替hayishi退休后的工作。manbet手机版我在大阪期间的一个亮点是应邀参加1982年由Erna Möller和Göran Möller组织的诺贝尔研讨会。manbet手机版在那里我遇到了Eva Severinson，她后来提出了一项合作，克隆可以增强类别切换的细胞因子，因为她已经建立了一个老鼠辅助T细胞系和一个敏感的实验分析系统，用于类别切换。manbet手机版通过在两栖动物卵母细胞中表达完整的cDNA文库，我们发现IL-4和IL-5不仅对CSR，而且对T细胞分化也至关重要。

manbet手机版1991年，我作为福格蒂学者被邀请到NIH，这是一个非常宝贵的休假机会。manbet手机版它为我提供了一年的薪水和在NIH校园内的住所，以鼓励我与NIH的许多科学家进行交流。manbet手机版我很喜欢呆在NIH的校园里，和许多免疫学家交谈，包括威廉·保罗，他在细胞免疫学方面提供教育，特别是免疫反应的调节。manbet手机版有一天，我遇到了来自京都大学的沃伦·斯特罗布和他的同事若atsuki吉夫，他们告诉我，他们有一种细胞系可以被刺激，从产生IgM抗体转为产生IgA抗体manbet手机版体外。manbet手机版我立刻意识到，这个细胞系可能就是我要寻找的，以确定负责诱导CSR的酶(s)。manbet手机版经过2年的反复选择高效切换克隆，我们最终分离出一株经CD40配体、IL-4和TGF-β1刺激48小时后表达IgA的细胞系(CH12F3)。

manbet手机版Masamichi Muramatsu开始寻找刺激前后CH12F3细胞表达的cdna的差异(图3)。引起他注意的一个基因只在激活的B细胞中表达，而不是在T细胞中。manbet手机版此外，该基因在生发中心被打开，生发中心是淋巴组织中已知发生CSR的活性部位。manbet手机版令人惊讶的是，该克隆与胞苷脱氨酶家族的基因非常相似，包括RNA编辑酶apobec1。manbet手机版确实，Muramatsu可以证明它有明显的，如果弱胞氨酸脱氨酶活性的游离胞氨酸。manbet手机版我们在1999年发表了一篇分离活化诱导胞苷脱氨酶(AID)基因的论文manbet手机版生物化学杂志。manbet手机版私下里，我选择把这个基因命名为AID，因为AID和Tasuku都可以表示“帮助”，我没有告诉正道。manbet手机版我们继续通过敲除小鼠体内的基因来研究AID的功能。manbet手机版到2000年1月底，我们发现aids缺陷动物既缺乏CSR也缺乏SHM (Muramatsumanbet手机版等,manbet手机版2000)。

manbet手机版巴黎Hôpital内克- enfants Malades的Anne Durandy和Alain Fischer邀请我们合作，他们试图确定导致2型超IgM综合征(HIGM II)患者严重免疫缺陷的基因。这些患者血液中IgM浓度非常高，这强烈表明在分类转换中存在遗传缺陷。manbet手机版我们把引物送到巴黎去检测AID基因，他们的团队用它来识别所有HIGM II患者的AID突变。manbet手机版他们还发现HIGM II患者在SHM中存在缺陷。manbet手机版我们很快证实，这一过程在艾滋病缺乏的动物中也不存在。manbet手机版这个结果完全出乎意料，因为当时科学界的共识是，SHM和CSR是由不同基因进行的完全不同的修饰。manbet手机版然而，这些发现表明，在免疫反应中，AID蛋白单独负责Ab基因的这两个关键基因改变。manbet手机版对我和整个致力于国际援助的团队来说，这是一个顿悟的时刻。manbet手机版当时，我在京都大学医学院担任院长，腰疼得很厉害，走都走不动，坐也坐不舒服。manbet手机版我躺在办公室的地板上写AID论文，同事们跪在我旁边讨论计划和正在进行的实验。manbet手机版在我记忆中，2000年不仅是体能挑战的一年，也是我生命中最令人兴奋的科学突破的一年。

manbet手机版2000年5月，我在西雅图举行的美国免疫学家协会年会上展示了这一结果manbet手机版细胞manbet手机版描述了小鼠和人类的AID缺陷。manbet手机版讲演受到了大批听众的欢迎。manbet手机版虽然很明显，寻找负责CSR和SHM的酶的游戏已经结束了，但对我们来说，这是另一段旅程的开始，要找出如此小的蛋白质如何介导免疫细胞中两种复杂的基因变化。

manbet手机版PD-1的发现、功能及应用

manbet手机版克隆选择的机制，即不成熟的T细胞在胸腺的发育过程中是如何被选择的，是免疫学的另一个大问题。manbet手机版在我的实验室里，Yasumasa Ishida正努力识别负责胸腺T细胞选择的分子，并提出比较胸腺生长细胞和死亡细胞的基因表达(图4)。1991年5月，他使用这种技术识别了在这个过程中表达的一个基因，我们将其命名为PD(程序性细胞死亡)-1 (Ishidamanbet手机版等manbet手机版, 1992)。manbet手机版从基因序列预测的结构表明PD-1是一种表面受体蛋白，与参与淋巴细胞激活的已知受体分子相关但不同。manbet手机版因此，我认为我们应该专注于寻找这种蛋白质在免疫细胞中的功能。manbet手机版1994年6月，Hiroyuki Nishimura在混合遗传背景下产生了敲除(KO)小鼠，但令我们失望的是，KO小鼠与对照小鼠完全相同(图4)。幸运的是，我们系里一位非常有知识和经验的肿瘤免疫学家Nagahiro Minato建议，我们应该培育PD-KO小鼠，以创建一个近交系，并在得出任何结论前继续监测小鼠(图5)。manbet手机版我们观察到，当引入具有自身免疫倾向的lpr/lpr菌株时，PD-1缺乏导致5月龄时的关节炎和肾炎。manbet手机版继续我们的患者监测，我们发现C57BL/6N背景上的PD-1缺乏导致小鼠在14月龄时出现类似的自身免疫症状。manbet手机版这些发现使我们确信PD-1是免疫系统的负调控因子(西村manbet手机版等,manbet手机版1999)。manbet手机版PD-1 KO小鼠的疾病表现较CTLA-4 KO小鼠较轻，均在4-5周内死亡。manbet手机版CTLA-4基因最初是由Pierre Golstein发现的，Jeff Bluestone、Craig Thomson、Jim Allison、Tak Mak和Arlene Sharpe发现它编码了一种阴性免疫受体。manbet手机版PD-1 KO小鼠相对轻微和慢性的症状提示我们PD-1可以安全地靶向治疗疾病。manbet手机版1998年3月左右，我们开始了一系列针对PD-1的实验，以治疗各种以免疫调节缺陷为特征的疾病，如癌症、感染、自身免疫和移植器官排斥。manbet手机版我们的第一个目标是，阻断PD-1比增强其功能更简单，增强对癌症的免疫反应。manbet手机版Yoshiko Iwai开始寻找将PD-1应用于治疗的方法，并生成了许多试剂和实验系统(图4)。

manbet手机版自从发现PD-1，我们就预测了一个特定的结合伙伴或配体的存在(Ishidamanbet手机版等一个manbet手机版l。,1992)。manbet手机版1998年9月17日，我们与基因研究所的负责人史蒂夫·克拉克(Steve Clark)讨论了PD-1配体鉴定的问题。manbet手机版他建议使用他们的Biacore仪器来筛选来自各种培养细胞的上清液中的PD-1配体。manbet手机版我同意合作，不仅提供试剂，还提供我们所有关于PD-1的知识，因为他们完全不知道这种分子。manbet手机版同时，我们试图通过寻找与设计的PD-1- ig融合蛋白结合的分子来识别PD-1配体。manbet手机版尽管我们清楚地检测到PD-1-Ig蛋白与各种细胞类型的结合，包括一些肿瘤细胞，但我们无法纯化或识别少量的结合蛋白。manbet手机版在沉寂了一年之后，1999年10月5日，史蒂夫手下负责这个项目的克莱夫·伍德突然传来消息，说他们可能已经确定了PD-1配体。manbet手机版1999年10月25日，在波士顿，克莱夫解释说，他们在达纳·法伯的合作者戈登·弗里曼在一个沉积的数据库中发现了几个B7家族的cDNA，克莱夫团队发现其中一个(克隆292)编码的蛋白质与我们从实验室发送的表达PD-1的细胞结合。manbet手机版在日本，我们证实了292蛋白与PD-1的结合，并进行了实验，显示其免疫抑制功能。manbet手机版我们共同发表了对PD-1配体(PD-L1)的鉴定(Freemanmanbet手机版et al。manbet手机版, 2000)。manbet手机版就在我们的论文提交之前，我了解到陈列平发表了一篇论文，将相同的cDNA描述为具有共刺激活性的B7家族成员，而不知道它的受体(Dongmanbet手机版等manbet手机版, 1999)。

manbet手机版同时，我们继续进行PD-1阻断治疗癌症的研究。manbet手机版到2000年9月，Iwai发现表达PD-L1的骨髓瘤在PD-1缺陷小鼠中生长比野生型小鼠慢。manbet手机版我非常兴奋，深信PD-1将成为癌症治疗的绝佳靶点。manbet手机版由于我需要针对PD-1或PD-L1的良好阻断抗体，我与Minato进行了交谈，并敦促他加快我们的合作工作，以实现这一目标。manbet手机版Minato的团队已经开始寻找能够有效阻断PD-1或PD-L1的抗体。manbet手机版Minato实验室的Yoshimasa Tanaka在这个项目上努力工作，到2001年底，我们已经收集了足够的数据来证明PD-1抗体的阻断可以预防小鼠模型中不同类型的肿瘤(Iwaimanbet手机版等manbet手机版(图5).在我自己的研究小组中，Iwai表明，抗pd -1抗体治疗也可以防止B16黑色素瘤癌从脾脏向肝脏的扩散(Iwaimanbet手机版et al .,manbet手机版2005)。

manbet手机版当我们准备关于PD-L1分离的出版物时，我问Wood我们如何处理专利申请，得到的消息是Wood和Gordon在1999年11月就已经申请了PD-L1及其使用的专利，但没有通知我。manbet手机版我很惊讶，通过律师提出了申诉，但无济于事。manbet手机版然而，伍德的专利被拒绝了，可能是缺乏足够的数据来支持它的使用。manbet手机版更多不愉快的意外发生了，因为在我们的PD-1封锁论文发表10多年后，弗里曼和伍德起诉了我，声称是PD-1癌症免疫疗法专利的共同发明人。manbet手机版因此，我的故事中准确的时间线源自于公开澄清我们是如何发现PD-1的治疗价值的愿望，这是由于我关于知识产权的法律斗争仍然没有解决。

manbet手机版临床应用

manbet手机版由于我预期我们的发现可以在临床应用PD-1阻断剂治疗肿瘤，我找到京都大学申请PD-1阻断剂用于癌症治疗的知识产权。manbet手机版令人沮丧的是，他们缺乏人力和财力支持我的申请。manbet手机版在这一点上，我转向了一家日本小公司，小野制药，因为我们已经参与了其他合作。

manbet手机版不幸的是，小野也没有能力组织癌症药物开发的临床试验，只能寻找更大的合作伙伴。manbet手机版他们花了将近一年的时间访问了十多家公司，但都没有成功。manbet手机版很明显，在这个时候，无论是制药行业、临床医生，甚至许多生物学家都不相信尝试增强免疫系统可以帮助治愈癌症。manbet手机版当小野的官员告诉我他们已经决定放弃这个项目时，我非常失望。manbet手机版我决定求助于我在美国的朋友圈，他们中的许多人已经开了自己的公司。

manbet手机版我在西雅图拜访了一家这样的风险投资公司，他们几乎立刻就同意投资我的提议，条件是不让小野参与未来的开发。manbet手机版我等了几个月，直到小野确认他们不打算独立使用我们的专利，才向西雅图的合作伙伴承诺。manbet手机版然后，小野告诉我，他们现在有资源投资开发PD-1疗法，这让我大吃一惊。manbet手机版后来，我了解到，由Nils Lonberg领导的生物制药公司Medarex发现了我们发表的PCT专利申请，并直接找到小野，提出了合作建议。manbet手机版我又一次非常幸运。manbet手机版如果没有这一偶遇，PD-1抗癌药物的开发可能会推迟许多年。

manbet手机版Suzanne Topalian的团队在2012年发表了PD-1抗体的第一项临床试验(I期)的总结论文，显示大约20%到30%的晚期黑色素瘤、肺癌或肾癌患者有非常有希望的完全或部分缓解。manbet手机版此外，患者在治疗后一年半多的时间里保持着前所未有的良好健康状况。manbet手机版在日本，我们与京都大学妇科合作，对耐药卵巢癌患者进行了一项规模较小的临床试验。manbet手机版我非常高兴地听到一个病人的大肿瘤被PD-1阻断疗法完全治愈，并看到她在电视节目中享受一场关于这种突破性药物的高尔夫球。manbet手机版两名使用PD-1抗体治疗了一年的患者在近五年后仍然没有出现肿瘤。manbet手机版PD-1抗体于2014年被日本PMDA批准用于黑色素瘤治疗，随后很快得到了美国FDA的批准。

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manbet手机版在2013年,manbet手机版科学manbet手机版杂志将癌症免疫疗法评选为本年度的头号科学突破。manbet手机版那篇文章的作者详细描述了Jim Allison靶向CTLA-4治疗的发展。manbet手机版然而，当文章继续下去时，我感到震惊:“在20世纪90年代初，日本的一位生物学家在死亡的T细胞中发现了一种分子，他称之为程序性死亡1，或PD-1，他认为这是T细胞的另一个刹车。manbet手机版他没有想到癌症，但其他人想到了manbet手机版“我说不出话来!”manbet手机版显然,这manbet手机版科学manbet手机版报道癌症免疫治疗的编辑要么没有阅读我们描述PD-1阻断癌症治疗的论文，要么故意忽视了它们(Iwaimanbet手机版et al。manbet手机版、2002、2005)。

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manbet手机版除了科学活动，76岁的我还有两个梦想。manbet手机版当我看到年轻一代为支持而奋斗时，我一直认为日本大学应该设立自己的基金来支持年轻科学家。manbet手机版与拥有巨额捐赠基金的美国大学相比，日本大学更多地依赖政府资金。manbet手机版由于日本政府未来的科学预算前景不太乐观，我建议京都大学用我们的PD-1专利使用费设立一个基金。manbet手机版幸运的是，该基金已经开始接受捐赠。manbet手机版我真诚地希望其他人也能加入到这一行动中来，帮助下一代研究人员逐渐培养科学热情。manbet手机版这在日本尤其重要，因为人类的创造力是日本最重要的自然资源。

manbet手机版我的另一个梦想是年龄测定。manbet手机版我住在美国的时候开始打高尔夫球。manbet手机版在那里，绿化费只要5美元，即使是贫穷的博士后也能轻松负担得起。manbet手机版也许我喜欢高尔夫是因为它和科学有相似之处。manbet手机版对于每一个镜头，给定的条件是不一样的。manbet手机版你必须考虑你要撞多远，朝哪个方向，是否要增加旋转以停在果岭上等等。manbet手机版最重要的是，必须避免犯大错。manbet手机版它完全不同于团队运动或那些必须得分的运动。manbet手机版在高尔夫球中，你总是要从许多方法中做出选择，而这个决定取决于你自己。manbet手机版也许，这款具有挑战性的游戏激发了我的好奇心。 I dream of achieving a score equal to my age before I turn 80.

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manbet手机版我对PD-1和AID这两个我最喜欢的分子的好奇心将会继续，这要感谢我的长期合作伙伴，罗马尼亚科学家Sidonia Fagarasan(图3)。她在我的实验室和其他地方的工作揭示了PD-1和AID是肠道IgA生成和选择的必要分子，而IgA是调节我们肠道菌群的分子。manbet手机版而微生物群通过促进AID、PD-1和IgA的表达来控制免疫系统，这对维持免疫系统对微生物群和自身、代谢平衡甚至大脑功能的耐受至关重要。manbet手机版Sidonia是第一个通过使用艾滋病缺陷小鼠来证明失调的肠道菌群会极大地改变宿主免疫系统的科学家manbet手机版et al。manbet手机版2002)。manbet手机版我最喜欢的两种分子竟然能以如此迷人的方式合作，控制免疫系统、微生物群，并微调抗肿瘤活性，这真是太巧了!manbet手机版要了解这两种分子的一切，甚至是仅仅了解这两种分子都是不可能的，因为它们对身体的其他主要生理系统有深远的影响。manbet手机版事实上，尽管取得了如此多的进步，我相信我们对生命科学的探索才刚刚开始，因为我们对生物学和生理学了解甚少。manbet手机版毕竟，医学在解决尖锐问题方面取得了巨大的进步，但在生理学方面，我们在破译过去4.6亿年来不断的进化实验时，却被身体的复杂性所征服。manbet手机版每天我都满怀热情地来到实验室，希望能在生理系统的背景下了解更多关于免疫调节的知识，仍然梦想着有一天通过免疫疗法治愈地球上任何地方的癌症患者成为可能。

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manbet手机版我非常感谢Sidonia Fagarasan、Alexis Vogelzang、Blake Thompson和Maki Kobayashi对这篇文章的宝贵支持。

manbet手机版参考文献

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