manbet手机版一个manbet手机版作为一名基础科学家，我很幸运地看到我的研究成果转化为一种强大的、潜在的癌症治疗策略。manbet手机版我见到的第一个病人是莎伦·贝尔文。manbet手机版2006年，我在纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC)认识了她。manbet手机版MSKCC的肿瘤学家Jedd Wolchok打电话给我，让我去他的诊所见他。manbet手机版在那里，他把我介绍给莎伦·贝尔文(Sharon Belvin)，她24岁，一直在与转移性黑色素瘤作斗争。manbet手机版黑色素瘤已经侵入了她的大脑、肺和肝脏。manbet手机版她在22岁时被诊断出患有癌症，此前曾接受过多次治疗，但她的癌症仍在继续增长。23岁时，她被告知自己只能活几个月了。manbet手机版但是，作为最后的努力，她参加了一项当时还处于试验阶段的抗ctla -4药物的临床试验。manbet手机版在开始治疗的3个月内，她的肿瘤缩小，然后消失。manbet手机版2006年，我见到她的时候，是她完成治疗的一周年纪念日。 Her disease had responded to the treatment and she was considered in remission and possibly cured.

manbet手机版莎伦和我成了好朋友。manbet手机版几年后，当她的第一个孩子出生时，她给我寄了一些照片。manbet手机版然后是她第二个孩子的照片。manbet手机版如今，她已经与癌症斗争了13年，享受着充满活力的家庭生活。manbet手机版每当我讲起这个故事，我就忍不住哭。manbet手机版与沙伦的会面让我第一次体会到，作为一名基础科学家，多年的研究如何对患者产生影响。manbet手机版她的经历，以及从这项工作中受益的许多其他癌症患者的经历，为继续改进这种疗法以造福更多患者提供了灵感。

manbet手机版早年生活在德克萨斯州南部

manbet手机版1948年，我出生在德克萨斯州南部格兰德山谷灌木丛地带的一个以农业和石油为主的小镇爱丽丝。manbet手机版在爱丽丝的早年时光塑造了我后来的样子。manbet手机版在德州，整个小镇，包括我的两个哥哥，都痴迷于橄榄球。manbet手机版但是，我从小就知道，在德克萨斯州一个炎热的下午，被一群大汗淋漓的男孩压死并不是我所谓的乐趣。manbet手机版我更感兴趣的是知识和化学和生物实验。manbet手机版如果你找不到蜷缩着看书的我，我可能正在车库里解剖青蛙，或者在附近的树林里自制炸弹进行测试。

manbet手机版我的父亲是那种老式的出诊医生，我有时会陪他在镇上巡视。manbet手机版我想他是我遇到的第一个免疫学家，因为在麻疹、腮腺炎和其他儿童疾病疫苗尚未问世的年代，他会带着我一起去，这样我就可以接触到其他患有这些疾病的孩子。manbet手机版这是他在我还小的时候让我接触传染因子的方式，这样我就能对这些感染产生免疫力，避免成年后感染这些疾病的危险。

manbet手机版我妈妈在我11岁的时候去世了。manbet手机版这是我第一次死于癌症。manbet手机版当时我还不知道这是癌症，因为那时候人们根本不谈论这种事情。manbet手机版我只知道我妈妈病得越来越重，躺在床上的时间越来越长。manbet手机版她会去医院治疗，回来时脖子上有烧伤。manbet手机版后来我才知道她患的是淋巴瘤，正在接受放射治疗，这是当时的标准治疗方法。manbet手机版1960年夏天的一个早晨，当我和家里的朋友准备离开去游泳时，有人让我回去看妈妈。manbet手机版她去世时，我坐在她床边，握着她的手。manbet手机版那是我早年人生的决定性时刻。manbet手机版然后，在我妈妈去世后不久，我的叔叔死于黑色素瘤，另一个叔叔后来死于肺癌。

manbet手机版癌症治疗一直萦绕在我的脑海中。manbet手机版尽管如此，我不能说癌症对我家庭的影响激励了我后来所做的一切，但多年后我知道，如果有机会出现，我会尽我所能将我的工作用于治疗癌症。

manbet手机版在爱丽丝的高中，我很幸运有几位优秀的老师，他们不遗余力地鼓励我尽自己最大的努力，利用现有的资源，其中一些是标准课程所无法企及的。manbet手机版一位辅导员安排我参加奥斯丁大学高中8年级、9年级和10年级后为有才华的学生开设的特殊暑期项目。manbet手机版项目的主题各不相同，但都集中在个人或小团队进行的项目上。manbet手机版这些暑假让我沉浸在新的环境中，开阔了我的视野，这是非常宝贵的。manbet手机版大三毕业后的那个夏天，我参加了德克萨斯大学奥斯汀分校国家科学基金会主办的一门生物课程。manbet手机版那个夏天的早上，我都在听欧文·斯皮尔的讲座，他是一位真正出色的老师，在学年期间在德克萨斯大学奥斯汀分校(UT Austin)教大一新生生物学。manbet手机版那个夏天的下午都在实验室里工作。manbet手机版这是一次改变人生的经历，我开始认真考虑从事科学职业。

manbet手机版高中最后一年，当我回到爱丽丝中学时，我有了一次不寻常的经历，那时生物课通常是教的。manbet手机版我通过阅读了解了达尔文和《物种起源》，斯皮尔博士的讲座已经清楚地说明了选择的思想对于理解生物学的许多方面是多么重要。manbet手机版所以，当我担心《爱丽丝》里的生物学会因为老师们的宗教信仰而完全没有提到这些思想时，我就拒绝上这门课。manbet手机版我看不出这样的课程有什么价值。manbet手机版我告诉学校官员，不教达尔文的生物学就像不教牛顿的物理一样，是浪费时间，我不会选这门课。manbet手机版他们的回答是，这是必修课，没有它，我就不能毕业(还有其他威胁)。manbet手机版最后，一位明智的顾问建议我通过参加德克萨斯大学奥斯汀分校的函授课程来满足这一要求。manbet手机版我成功地完成了学业，并于1965年高中毕业。

manbet手机版德克萨斯大学奥斯汀分校:本科和研究生培训

manbet手机版高中毕业后，我在夏季入学了德克萨斯大学奥斯汀分校。manbet手机版由于我在奥斯汀度过了夏天，我从未想过去其他地方。manbet手机版按照父亲的希望，我开始读医学预科。manbet手机版然而，我开始对一些医学预科课程所要求的死记硬背感到不满。manbet手机版在我的第二学年开始时，为了赚一点钱，并有希望进入一个研究实验室，我成为了德州大学奥斯汀分校生物化学新助理教授G.巴里·基托的洗碗工。manbet手机版随着时间的推移，我被允许帮助做实验，然后做我自己的实验，最终作为一个本科研究员有了我自己的项目。

manbet手机版我逐渐了解到医疗实践和实验室研究之间的一个关键区别。manbet手机版我意识到，一个医生必须有一个充满事实的大脑，可以迅速处理病人护理过程中可能出现的紧急情况。manbet手机版医生必须能够快速分析症状并实施治疗计划。manbet手机版医生是不会错的。manbet手机版为了帮助病人，或者至少避免伤害他们，它们必须是准确的。manbet手机版科学家的工作非常不同。manbet手机版科学家通常专注于有趣的，希望是重要的问题，并产生实验来检验假设。manbet手机版作为科学家，证明假设的真假是同样有效的。manbet手机版这是幸运的，因为我们的许多假设都是错误的;manbet手机版事实上，如果你问的是有趣的问题，大多数问题都是错误的。 Being wrong can actually be a good thing, because the answers generated in disproving an incorrect hypothesis will help you and others to propose alternate hypotheses. Then, you go back to the lab to do more – hopefully better – experiments. I did not have the discipline to be a physician, so I chose to be a scientist and have more fun. My initial projects involved the biochemical taxonomy of sea urchins, sea cucumbers and starfish. These studies were interesting and taught me the importance of precision and rigor. My next major project focused on biochemical and serological characterization of bacterial asparaginases, which at the time were showing promise in the treatment of childhood leukemias.

manbet手机版除了我的课程和实验室研究，我真的很喜欢奥斯汀的音乐场景。manbet手机版在奥斯汀度过了美好的岁月，尤其是杰瑞·杰夫·沃克、威利·尼尔森和其他许多人的伟大音乐，以及聆听现场音乐的折衷场所，如Broken Spoke、Soap Creek Saloon，当然还有Armadillo World总部。manbet手机版生活是美好的!

manbet手机版也是在德克萨斯大学奥斯汀分校期间，我选修了一门免疫学本科课程，由已故的比尔·曼迪教授教授。manbet手机版曼迪教授给我上了一堂关于T细胞的课，我被迷住了。manbet手机版T细胞在全身游走，寻找不应该存在的细胞，比如被病毒感染的细胞，甚至是肿瘤细胞，然后T细胞消灭这些异常细胞。manbet手机版T细胞是如何识别外来细胞的，是什么调节了它们的增殖和功能，以及几乎其他任何事情，我们都不知道。manbet手机版我被迷住了，并决定把我的职业生涯奉献给解开他们的秘密。

manbet手机版斯克里普斯诊所和研究基金会:1974-77

manbet手机版曼迪教授和基托教授帮助我在加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯诊所的拉尔夫·雷斯菲尔德实验室获得了博士后职位。manbet手机版我觉得这是一个很好的选择，因为斯克里普斯是免疫学研究的温床，而且雷斯菲尔德最近报告了人类组织相容性(HLA)抗原的分离和初步特征。

manbet手机版这些分子已被证明在人类异体移植物排斥反应中很重要，而小鼠的同源物MHC抗原被怀疑在T细胞识别其他抗原中具有更普遍的作用。manbet手机版我相当高产，成功地从HLA I类和II类抗原中获得了一些非常原始的氨基酸序列信息。

manbet手机版但是，也不全是工作。manbet手机版有一天，我们遇到了克雷和艾琳·布莱克，两位移居到圣地亚哥的德州人，他们冲浪并组建了一支乐队——“克莱·布莱克和德克萨斯白佬乐队”。manbet手机版克雷是一名歌手兼词曲作者，他自己创作了很多作品。manbet手机版(他的一首歌《Lonesome Rodeo Cowboy》后来成为乡村巨星乔治·斯特雷特(George Strait)的热门歌曲)。manbet手机版音乐填补了我的空虚，让我想起了奥斯汀。manbet手机版我吹口琴已经很多年了，要么自己吹，要么跟着布鲁斯大师马迪·沃特斯(Muddy Waters)和吉米·里德(Jimmie Reed)的唱片一起吹，要么跟县里的不法之徒威利·尼尔森(Willie Nelson)和韦伦·詹宁斯(Waylon Jennings)一起吹。manbet手机版我开始偶尔去克莱的乐队旁听演出，最后成为了乐队的正式成员，每周二晚上和乐队一起在一个叫Stingaree的乡村潜水酒吧演出，坚持了一年多。manbet手机版乐队一度决定搬回德克萨斯州，在德克萨斯州中部山区的格鲁恩和新布朗费尔斯附近的舞厅演出。manbet手机版我决定继续做我的博士后工作，但克莱和艾琳非常成功，赢得了一大批追随者。

manbet手机版德克萨斯大学系统癌症中心-科学园，史密斯维尔:1977-1984

manbet手机版我听一个朋友说，休斯顿的安德森癌症中心要在史密斯维尔开设一个小型研究机构，那里离奥斯汀大约一小时车程，我得到了一个助理教授的职位。manbet手机版这是我认真致力于免疫学的机会，也是我回到奥斯汀的机会。

manbet手机版这是一个美妙的场景。manbet手机版我们在德克萨斯州中部失落松树地区的一个田园风光中，在一个有湖泊和徒步小径的州立公园中间。manbet手机版实验室距离城镇约7英里，我们经常在实验室场地上看到鹿、犰狳和其他野生动物。manbet手机版只有六名教职员工，总共大概有50名员工。manbet手机版我们有一种伟大的团队精神，我们习惯了在需要人手的时候一起工作。manbet手机版我们工作非常努力，但也喜欢奥斯汀的音乐，一如既往地令人兴奋，许多原始艺术家仍然在那里，但也有许多新面孔，如史蒂夫·雷·沃恩，贝托和费尔莱恩斯，以及其他太多的人。

manbet手机版实验室名义上的主题是癌变研究，我的主要项目是制作单克隆抗体，并用它们来检测肝细胞癌变时细胞表面的变化。manbet手机版我的同事道格拉斯·希克森和我取得了很大的进展，但我也可以自由地开始自己在T细胞生物学方面的努力。

manbet手机版正是在史密斯维尔的那段时间里，我听了Irv Weissman在休斯顿主校区的一场讲座，这让我有了一些想法，并让我想到了一系列可能会导致T细胞抗原受体(TCR)鉴定的实验。manbet手机版TCR在当时被认为是免疫学的“圣杯”。manbet手机版许多知名实验室和科学家都在狂热地寻找TCR，因为它的鉴定是解开T细胞之谜的关键。manbet手机版T细胞识别MHC和抗原，这些抗原是在抗原呈递细胞(apc)上发现的，但问题仍然存在:T细胞上是什么特定分子使这种相互作用成为可能?manbet手机版我制造了一系列单克隆抗体，可以识别小鼠T细胞淋巴瘤上的克隆型抗体，我设计了一套生化实验，在研究生布拉德利·麦金太尔的帮助下，确定了TCR的蛋白质结构。manbet手机版这一发现让他声名狼藉，并被邀请参加高层会议。

manbet手机版在那之后，克隆TCR编码基因的竞赛开始了。manbet手机版我作为访问科学家在Irv Weissman的实验室度过了一个休假，以进行旨在寻找TCR基因的实验，但其他杰出的科学家，包括Mark Davis和Steve Hedrick，以及Tak Mak，是第一个确定TCR基因的人。

manbet手机版尽管如此，我在Irv实验室的时间为我打开了一个全新的世界。manbet手机版我被邀请到加州大学伯克利分校做一个研讨会，最终我被聘为终身教授。

manbet手机版加州大学伯克利分校:1984-2004

manbet手机版加州大学伯克利分校是一个了不起的地方，那里充满了聪明、有创造力、寻求知识的人。manbet手机版我在加州大学伯克利分校的时光因与许多优秀的同事和学生的互动而闻名。manbet手机版那是一个充满发现、团队合作、白天在实验室工作、晚上与实验室里的每个人一起狂欢的时代。manbet手机版马克斯·克鲁梅尔(Max Krummel)形容得最好，他说实验室里充满了许多个性的人，他们非常喜欢彼此的陪伴，他们在一起工作，一起玩，就像一个家庭，或者像一艘海盗船，里面满是伟大的人，他们度过了美好的时光，即使他们继续把船引向正确的方向。manbet手机版我们都努力了解T细胞激活及其调控的基本方面。manbet手机版这是令人兴奋和兴奋的时刻。manbet手机版我记得许多科学会议，尤其是在阿西洛玛的会议上，我的实验室成员会在白天领导激烈的科学讨论，然后在晚上在海滩上生起篝火，跳舞唱歌，直到日出。

manbet手机版我还第一次在加州大学伯克利分校担任领导角色，包括在分子与细胞生物学系主持一个新成立的免疫学部门，随着部门的持续发展招聘教师，并为年轻科学家的成功建立一个支持性的环境。manbet手机版我应该指出，我的指导策略包括保护教师免受官僚主义的影响，提供资源，如实验室空间、资金和合作，鼓励人们追求他们的科学激情，基本上让他们独自追求自己的目标，在需要时提供一些指导。manbet手机版我为我聘请的优秀教师感到自豪，他们中的大多数人很快就在各自的领域跻身顶尖行列。manbet手机版很高兴能分享我们的研究发现的数据和解释。

manbet手机版我还试图在我的实验室和系里营造一种“努力工作，尽情玩乐”的文化。manbet手机版他们总是鼓励新的想法和项目，下班后也鼓励喝酒，讨论成功和失望。manbet手机版我与伯克利人建立的纽带是终身的，因为他们是在一种同志情谊和共同愿景的基础上形成的。

manbet手机版我自己在伯克利的科学愿景很明确:破译T细胞反应的调节方式。manbet手机版T细胞反应的整个过程始于TCR。manbet手机版TCR是信号1，可以比作汽车的点火开关。manbet手机版它是启动汽车和启动T细胞激活过程所需要的，但我们知道这还不足以让它启动。manbet手机版第二种是共刺激信号，这种信号只能由树突细胞等特殊的apc提供。manbet手机版如果没有第二个信号，T细胞就不能增殖，也不能对抗原作出反应，这种状态被定义为无能。manbet手机版1992年，我实验室的Fiona Harding发现，T细胞表面的另一种蛋白质CD28是充分和必要的，它为naïve T细胞的完全激活提供了第二个信号，并防止T细胞克隆中的无能诱导。manbet手机版CD28可以比作汽车的油门踏板，它可以让汽车启动。

manbet手机版然而，还有另一个重要的谜题尚未解决。manbet手机版T细胞表面的另一种受体CTLA-4被发现与CD28有显著的同源性。manbet手机版关于CTLA-4的潜在功能没有科学共识，大多数人认为它是另一种积极的共刺激因子。manbet手机版1993年和1994年，我的实验室和Jeff Bluestone的实验室的研究最终证明CTLA-4是一种直接对抗CD28的负共刺激因子。manbet手机版CTLA-4可以与汽车的刹车相比，它可以在反应造成任何损害之前停止反应。

manbet手机版Max Krummel孜孜不倦地进行实验，重点是确定CTLA-4的作用。manbet手机版在我们证明CTLA-4作为抑制受体来控制T细胞反应后，我立即设计了实验来测试抗体阻断CTLA-4将导致肿瘤根除的想法。manbet手机版我向达纳·里奇介绍了实验的大致情况，他给老鼠注射了肿瘤，然后用抗ctla -4治疗它们。manbet手机版他给我看了1994年第一次实验的结果，我完全被震撼了。manbet手机版接受治疗的小鼠都对肿瘤产生了排斥反应。manbet手机版这令人震惊。manbet手机版通过阻断单一分子CTLA-4，我们逆转了肿瘤的生长和死亡!manbet手机版我知道我们必须立即通过盲法重复实验来确认数据。

manbet手机版但是，戴娜圣诞节要去看望他的家人，他没有时间重复这个实验。manbet手机版我们同意做一个盲法实验，他给一组新的老鼠注射肿瘤，其中一半注射抗ctla -4，另一半不治疗，我不知道哪组是哪组。manbet手机版他准备好实验后就出发了。manbet手机版我每天都监测这些小鼠，并记录它们身上的肿瘤生长情况。manbet手机版起初，我很失望，因为所有的小鼠都表现出相同的肿瘤生长。manbet手机版但在第14天左右，我注意到一些小鼠的肿瘤似乎已经停止生长。manbet手机版在接下来的几天里，一些小鼠的肿瘤明显缩小，最终消失了。manbet手机版当然，所有最终排斥肿瘤的小鼠都接受了抗ctla -4抗体。manbet手机版这是又一个顿悟的时刻!manbet手机版我知道我们刚刚找到了一种治疗癌症的方法。 We conducted many other experiments in mice and confirmed our data over and over again with a variety of tumor types. We did not find any tumors that we could not cure with CTLA-4 blockade as monotherapy, or in combination with other agents, such as chemotherapy, radiation, vaccines, or local ablation.

manbet手机版我们清楚地证明了CTLA-4是T细胞的抑制信号，这是第一次描述了T细胞反应的抑制途径，我们证明了CTLA-4的阻断可以导致肿瘤的根除。manbet手机版在接下来的5年里，我们试图说服许多不同的制药公司与我们合作，但在许多其他免疫疗法(如疫苗和细胞因子疗法)的临床试验失败后，由于该领域的怀疑，我们几乎没有成功。manbet手机版许多人不相信有可能用一种不针对肿瘤细胞而是针对T细胞的药物来治疗癌症。manbet手机版肿瘤学领域的重点是识别癌细胞中的基因突变，然后用药物靶向这些特定的突变，即使这样的研究表明，肿瘤突变会不断变化和积累，这将导致逃避基因靶向药物。manbet手机版我认为突变会引起T细胞反应;manbet手机版因此，我们需要靶向T细胞来提高它们对这些肿瘤突变的反应。manbet手机版我重申了我的观点免疫系统是一个活生生的不断进化的系统如果我们允许T细胞发挥它们的作用，通过去除抗ctla -4的阻碍，T细胞就能跟上肿瘤中不断进化的突变，这样T细胞就能根除肿瘤并治愈病人。manbet手机版我的主张遭到了一次又一次的质疑。manbet手机版幸运的是，我的朋友艾伦·科曼(Alan Korman)说服了生物技术公司Medarex的尼尔斯·朗伯格(Nils Lonberg)，让他相信帮助我们的项目是值得的。manbet手机版Medarex有一项非常适合这项任务的技术:小鼠的抗体基因被人类基因取代，可以直接产生人类抗体。 Alan joined Medarex and with Nils quickly produced an antibody (MDX-CTLA-4 or MDX-010), which was renamed ipilimumab by the US Food and Drug Administration when it entered clinical trials.

manbet手机版作为CTLA-4阻断剂的发明者，我当然没有参与试验，但一直被告知主要的努力。manbet手机版早期的试验是有希望的，ipilimumab治疗黑色素瘤的I期试验以及前列腺癌、肾癌和其他几种癌症的一些小试验都有客观的反应。manbet手机版虽然这引起了相当大的兴奋，但我听到了令人不安的报道，ipilimumab在以无进展生存期(PFS)为终点的更严格的试验中失败了。manbet手机版我开始担心临床研究人员可能没有完全理解CTLA-4阻断剂的生物学特性，并将其作为一种杀死癌细胞的传统癌症药物来对待，而不是一种通过消除抑制信号来激活免疫反应的药物。

manbet手机版尽管我很喜欢加州大学伯克利分校，但我开始觉得有必要更多地了解癌症临床试验，这在那里是不可能的。manbet手机版2003年manbet手机版Harold Varmusmanbet手机版托马斯·凯利给了我在曼哈顿的MSKCC领导免疫学项目的机会，我接受了，不仅是为了开发一个世界级的免疫学项目，而且是为了接近抗ctla -4试验，其中许多试验都是在MSKCC进行的。

manbet手机版纪念斯隆-凯特琳癌症中心:2004-2012

manbet手机版2004年夏天，我来到曼哈顿，实验室基本完好无损。manbet手机版在接下来的8年里，我尽我所能帮助托马斯·凯利聘请了一批最优秀的免疫学家，我觉得我们成功地建立了一个真正了不起的基础免疫学家团队，他们参与了与癌症问题相关的各种研究。manbet手机版我自己的实验室继续研究检查点封锁的机制，增强疗效的新组合，并识别和描述新的检查点，这些检查点也可能是提高检查点封锁效果的目标。

manbet手机版在MSKCC最大的乐趣之一是认识了Lloyd Old博士，许多人认为他是现代肿瘤免疫学和免疫疗法之父。manbet手机版我很幸运有他这样的朋友和导师。manbet手机版劳合社的一句格言至今仍能引起我的共鸣:“我们必须向每一个病人学习!”manbet手机版劳埃德和帕德曼尼(帕姆)夏尔马博士(帕德曼是一名肿瘤学家，她即将完成劳埃德的免疫学博士后研究)一直在为Medarex团队设计和进行ipilimumab的试验提供咨询。

manbet手机版Sharma在病人护理、临床试验和免疫学方面的经验令人印象深刻，她于2004年离开MSKCC，在德克萨斯大学MD安德森癌症中心开始了她的独立职业生涯。manbet手机版我们同意保持联系，并试图更好地了解CTLA-4阻断剂如何影响患者的免疫反应。

manbet手机版在MSKCC，我与Jedd Wolchok博士密切合作，他是在转移性黑色素瘤患者中领导抗ctla -4试验的临床研究员。manbet手机版我和Jedd与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)合作，包括瑞秋·汉弗莱(Rachel Humphrey)博士，她当时与Medarex团队一起领导抗ctla -4的临床试验开发。manbet手机版瑞秋和我成为了同事和好朋友，甚至是我们和Tom Gakjewski(芝加哥大学)和Patrick Hwu (MDACC)组建的新乐队的成员，他们都在新兴的免疫肿瘤学领域工作。manbet手机版我们自然同意将新乐队命名为“检查点”。manbet手机版乐队已经发展到包括一个完整的圆号部分，吉德在大号上，并拥有相当多的摇滚，蓝调和流行歌曲的曲目。manbet手机版我们在科学会议上玩得太开心了!manbet手机版再一次，“努力工作，尽情玩耍”的主题贯穿了我在MSKCC的岁月。

manbet手机版在此期间，BMS面临着一个关键的决定，这将决定免疫检查点封锁作为癌症治疗策略的命运。manbet手机版一项终点为PFS的伊匹单抗在转移性黑色素瘤中的III期注册试验已经开始。manbet手机版虽然这一终点对于细胞毒性药物是合理的，但尚不清楚它是否适用于CTLA-4阻断。manbet手机版我们在小鼠模型中的工作表明，anti-CTLA-4在T细胞启动时起作用，并允许T细胞大量扩增以处理肿瘤肿块。manbet手机版在我们对小鼠的临床前研究中，肿瘤几乎总是在消退之前生长。manbet手机版当然，有很多原因导致小鼠实验结果的细节可能无法反映临床研究的结果。manbet手机版一个更严重的问题是，PFS是许多早期试验评估的终点之一，许多早期试验未能确定使用PFS终点的临床获益。manbet手机版此外，辉瑞公司的另一种抗ctla -4抗体试验也失败了。manbet手机版BMS的选择是终止他们的抗ctla -4试验，或者承担以总生存期为终点的试验的巨大额外成本，这可能需要更多的时间来完成。manbet手机版停止BMS III期抗ctla -4试验的压力是巨大的，但临床研究人员，包括Pam Sharma和Jedd Wolchok，以及BMS团队的一些成员，包括Rachel Humphrey和Elliott Sigal，支持保持开放，并取得了胜利。

manbet手机版在等待接下来几年的三期试验结果的同时，我们都继续我们的研究。manbet手机版我们被邀请参加许多科学会议，在那里我们会见了该领域的其他研究人员，包括帕姆，白天在讲台上发表演讲，晚上在酒吧喝酒，分享我们的数据。manbet手机版这是一个令人兴奋的时刻，因为我们都分享了来自不同机构和不同临床试验的经验。manbet手机版那些参与CTLA-4相关研究的人成为了一个不断壮大的研究群体。manbet手机版在早期的临床试验中，抗ctla -4对转移性黑色素瘤患者有效。2006年，Pam告诉我们，她正在对膀胱癌患者进行术前研究，她观察到这些患者的肿瘤也消失了。

manbet手机版她还对从患者身上提取的肿瘤和血液样本进行了新的免疫监测研究，并确定了表达诱导共刺激因子(ICOS)的CD-4 T细胞是抗肿瘤反应的关键成分。manbet手机版让我印象深刻的是，她设计的研究既提供了重要的临床数据，又对抗ctla -4反应的科学机制有了新的见解。manbet手机版我请她与Jedd和我合作研究ICOS+ T细胞在黑色素瘤中的作用，我们在这些研究和其他研究中发现，新型的ICOS+ T细胞在antiCTLA-4在患者和动物模型中的治疗效果中起着因果作用。

manbet手机版多年来，我们的调查团队扩大到包括更多的人。manbet手机版由于抗ctla -4的临床成功，癌症免疫治疗领域爆发了，这开辟了一个称为免疫检查点治疗的新领域。manbet手机版科学会议上与免疫检查点疗法相关的讨论越来越多。manbet手机版以前参加免疫治疗会议的人数不到50人，现在需要越来越大的房间，因为有数百人，然后是数千人参加。manbet手机版癌症免疫疗法从一门边缘科学变成了被比作座无虚席的摇滚音乐会的活动，这是很合适的，因为我们的乐队在一些科学会议之后对同样不断增长的粉丝群进行了演出。

manbet手机版ipilimumab III期临床试验的结果最终在2010年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。manbet手机版观众们已经习惯了多年来免疫治疗试验的失败，他们震惊了:伊匹单抗成功延长了黑色素瘤患者的中位总生存期。manbet手机版这在任何其他药物对黑色素瘤患者的试验中从未被报道过。manbet手机版几年后，当有足够的数据可用时，一项回顾性研究显示，数千名转移性黑色素瘤患者接受了一个疗程的治疗，通常包括3个月的4次治疗，10年后仍然存活。

manbet手机版2011年3月，我在冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratories)参加一个关于黑色素瘤的班伯里(Banbury)小型会议，当时我紧张地查看电子邮件，因为美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称fda)计划在当天宣布对伊匹单抗(ipilimumab)的决定。manbet手机版上午11:30左右，我收到了Alan Korman的邮件，里面有一张他和Nils Lonberg一起喝威士忌庆祝的照片!manbet手机版这是我第一次看到来自FDA的消息是积极的，抗ctla -4已经成为批准的黑色素瘤患者的标准治疗方法。

manbet手机版我遇到过许多成功接受抗ctla -4治疗的患者，包括沙伦·贝尔文(Sharon Belvin)，多年来她成为了我的亲密朋友。manbet手机版不幸的是，在MSKCC工作期间，我也经历了很多损失，包括2005年我的兄弟迈克和2011年我的朋友兼导师劳埃德·奥尔德死于转移性前列腺癌。manbet手机版AntiCTLA-4在一些患者中根除了肿瘤，甚至治愈了肿瘤，但并非对所有患者都有效。manbet手机版而且，对于某些肿瘤类型的患者，如前列腺癌和胰腺癌，抗ctla -4似乎根本不起作用。manbet手机版我熟悉帕姆的工作，她的工作重点是评估临床试验中的患者样本，以确定抗ctla -4治疗的反应和耐药性机制，包括她在2009年设计的一项前列腺癌患者试验，我确信我们需要扩大这些研究，以建立一个更大的项目。

manbet手机版我可以肯定地说，多年来与帕姆和我的合作已经成为我科学事业和个人生活中的一个亮点。manbet手机版随着时间的推移，我们发展到了相互尊重、钦佩和爱的高度。manbet手机版最终，我们不仅在科学上成为了伙伴，而且在生活中也成为了伙伴。

manbet手机版德克萨斯大学MD安德森癌症中心:2012年至今

manbet手机版在MSKCC，我的实验室一直在探索如何通过抗ctla -4治疗来提高抗肿瘤反应。manbet手机版我们进行了许多实验，包括与化疗、放疗、冷冻消融和其他免疫检查点制剂的联合使用。manbet手机版在抗ctla -4在早期临床试验中显示出一些临床成功后，许多研究人员开始寻找其他潜在的抑制分子。manbet手机版这些研究发现PD-1/PD-L1通路是另一种调节T细胞反应的抑制通路。manbet手机版临床试验还导致fda批准抗pd -1和抗pd - l1抗体作为癌症患者的治疗方法。manbet手机版我们的实验室还表明，抗ctla -4 +抗pd -1的联合治疗改善了小鼠的抗肿瘤反应。

manbet手机版这些数据也被转化为临床，美国FDA批准了抗ctla -4 +抗pd -1的联合治疗用于黑色素瘤和肾癌患者。manbet手机版这些研究再次表明，一些患者对治疗有反应，但一些患者没有。manbet手机版我知道我们正处于释放免疫系统的全部力量来治疗癌症的冰山一角，我想通过建立一个转化研究项目来深入研究，以便在实验室和大量的临床试验之间快速移动，这些临床试验是抗ctla -4成功的结果。manbet手机版我决定搬到MDACC和Pam一起建立免疫治疗平台。

manbet手机版2013年，我离开MSKCC与Pam合作，Pam已经在进行基于机制的临床试验，以研究接受免疫检查点制剂的患者的免疫反应。manbet手机版我是MDACC的免疫学主席。manbet手机版我也在我的实验室继续研究基本的免疫机制，我们最近证明了CTLA-4封锁和PD-1封锁之间的显著差异。manbet手机版此外，基于Pam的临床和实验室研究，已经建立了泌尿生殖系统恶性肿瘤的转化研究项目，我与机构领导合作，将这种转化模型扩展到整个机构，包括18个不同的部门和多种肿瘤类型。manbet手机版帕姆和我建立并领导了免疫治疗平台。manbet手机版我们与机构内的医生合作，从接受免疫检查点抑制剂或其他联合免疫疗法临床试验治疗的患者中获取并分析肿瘤样本。manbet手机版我们目前参与了100多个临床试验的免疫监测研究。manbet手机版我们的目标是获得对疗法的机制洞察，这将使我们能够开发合理的联合疗法，为更多类型的癌症患者带来免疫肿瘤学的好处，并以获得治愈为目标。

manbet手机版当然，我在MDACC的时光也与我的座右铭相呼应，“努力工作，尽情玩耍”。manbet手机版我在休斯顿还有一支乐队叫The CheckMates。manbet手机版我继续在The checkpoint和The CheckMates的活动中吹口琴。manbet手机版我还有幸与威利·尼尔森和米奇·拉斐尔一起演奏，我认为他们是世界上最伟大的口琴演奏家。manbet手机版我继续追随我对科学和生活的热情，我真的很感激能有一辈子的时间来研究我感兴趣的生物学基础问题，这些问题后来被证明对癌症患者有益。

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