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manbet手机版科学背景

manbet手机版控制昼夜节律的分子机制的发现

manbet手机版2017年诺贝尔生理学或医学奖授予杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·w·杨，以表彰他们在控制昼夜节律的分子机制方面的发现。manbet手机版昼夜节律是由一个内部的生物钟驱动的，它预测昼夜循环，以优化生物体的生理和行为。manbet手机版生物体以昼夜节律的方式调整其生理和行为以适应一天中的时间的观察已经有很长一段时间了，但内源性生物钟的存在直到20世纪才最终得到证实。manbet手机版1971年，西摩·本泽尔(Seymour Benzer)和罗纳德·科诺普卡(Ronald Konopka)发现了果蝇的突变体，这些突变体显示出蛹羽化和运动活动的正常24小时周期发生了变化。manbet手机版实验表明，这些突变涉及同一个基因，后来被命名为manbet手机版期manbet手机版．manbet手机版十年后，霍尔和罗斯巴什在布兰代斯大学合作，杨在洛克菲勒大学，分离和分子特征manbet手机版期manbet手机版基因。manbet手机版然而，它的结构和序列并没有立即表明生物钟的分子机制。manbet手机版一系列的突破，包括其他基因的识别manbet手机版期manbet手机版，霍尔、罗斯巴什和杨最终提出了转录-翻译反馈循环(TTFL)的概念。manbet手机版在这种机制中，period和它的伙伴基因timeless的转录被它们自己的基因产物period (PER)和TIME- LESS (TIM)蛋白抑制，产生自主振荡。manbet手机版在当时，转录机制还不明显，自我维持的昼夜节律TTFL的发现是一个新的范式。manbet手机版进一步的研究揭示了一系列连锁的转录-翻译反馈循环，以及复杂的反应网络。manbet手机版这些包括调节蛋白磷酸化和TTFL组分的降解、蛋白复合物组装、核易位和其他翻译后修饰，产生周期为~24小时的振荡。manbet手机版个体细胞内的昼夜节律振荡器对夹带信号做出不同的反应，并控制各种生理输出，如睡眠模式、体温、激素释放、血压和新陈代谢。manbet手机版霍尔、罗斯巴什和杨的开创性发现揭示了解释昼夜适应的关键生理机制，对人类健康和疾病具有重要意义。

manbet手机版是什么让我们这么做?

manbet手机版地球上生命的一个关键特征是适应环境的能力。manbet手机版不同的地理位置有不同的环境和生物适应的条件，普遍存在于他们的位置，以提高他们的生存。manbet手机版然而，在任何给定的地点，由于地球自转，环境光和温度每天都会发生深刻的变化。manbet手机版为了适应这种变化，大多数生物都进化出了一种内部生物钟，它可以预测昼夜循环，并帮助它们优化生理和行为。manbet手机版这种内部产生的日常节奏被称为“昼夜节律”，来自拉丁语manbet手机版大约在manbet手机版意思是“周围”和manbet手机版死manbet手机版意为“天”。manbet手机版昼夜节律在进化过程中是古老而保守的。manbet手机版已知它们存在于从单细胞蓝藻和原生动物到所有多细胞生物的生命形式中，包括真菌、植物、昆虫、啮齿动物和人类。manbet手机版昼夜节律系统的构建模块包括一个自我维持的24小时节律发生器或振荡器，设置或牵引机制，将内部振荡器与外部刺激(称为manbet手机版授时因子manbet手机版(即计时器)，如光和输出机制，以允许及时调度生理过程。

manbet手机版从节奏到时钟

manbet手机版生物体以昼夜节律的方式调整其生理和行为以适应一天中的时间的观察已经有很长时间的记录，人们普遍认为这始于对植物叶片和花朵运动的观察。manbet手机版例如，含羞草的叶子晚上闭合，白天打开。manbet手机版1729年，法国天文学家让·雅克·德·奥尔图斯·德·梅兰将一株含羞草放在黑暗中，观察到它的叶子仍然在一天中的适当时间有节奏地开合，这表明每日节奏的内生起源(manbet手机版图1manbet手机版)．manbet手机版大约两百年后，德国植物生理学家和昼夜节律研究的先驱Erwin Bünning，煞费苦心地将一棵豆科植物的叶子连接到一个kymograph上，并记录了叶子在正常昼夜循环和恒定光照条件下的运动。manbet手机版他观察到树叶运动的节奏持续不变。manbet手机版植物和动物的昼夜节律行为是由内源性时钟控制，还是仅仅是对昼夜节律性质的外部刺激的反应，这个问题将被激烈争论几十年。manbet手机版最终，内源性生物钟的存在最终在20世纪得到了证实。

manbet手机版昼夜节律和时钟基因的遗传性

manbet手机版随着时间的推移，除了周期性的叶片运动外，许多相关的生理特性被发现是由生理时钟控制的，昼夜节律的遗传开始被认为是自然选择的产物。manbet手机版Erwin Bünning在20世纪30年代的经典研究表明，植物的昼夜节律可以被遗传，尽管亲本植物暴露在非昼夜光照周期下，不同周期的菌株之间的杂交产生了具有中间周期的植物。manbet手机版到20世纪60年代中期，研究生物钟的时间生物学研究人员已经建立起来，时钟基因的概念开始被考虑。

manbet手机版大约在这个时候，在加州理工学院工作的Seymour Benzer和他的学生Ronald Konopka开始了研究，以确定具有改变昼夜节律表型的突变果蝇。manbet手机版与当时的一些遗传学家和行为科学家不同，本泽坚信，特定的行为可能受到单个基因的作用的影响，并且有可能通过分离带有单个基因突变的行为改变的生物来证明这一点。manbet手机版使用经典的化学诱变策略，Benzer和Konopka分离出三种不同的突变果蝇，它们的蛹羽化和运动活动的正常24小时周期发生了改变(Konopka和Benzer, 1971)。manbet手机版1个突变体为心律失常，1个突变体周期较短，为19h, 3个突变体周期较长，为28h。manbet手机版绘图实验使用当时已知的遗传标记，将所有三个突变体大致定位在果蝇X染色体的同一区域。manbet手机版重要的是，互补测试表明，这三个突变涉及相同的基因，后来被命名manbet手机版期manbet手机版．manbet手机版基于此，Benzer和Konopka有先见之明地预测，无节律突变体将携带无义突变，使基因失活，而周期较长和较短的突变体将携带错义突变，以某种方式以相反的方式改变基因产物的功能。manbet手机版后来的研究表明，这两个预测都是正确的。manbet手机版虽然本泽将转移到其他主题，科诺普卡继续研究manbet手机版期manbet手机版基因座，以更高的精度绘制其染色体位置。manbet手机版然而,manbet手机版期manbet手机版直到20世纪80年代中期，布兰代斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什以及洛克菲勒大学的迈克尔·杨(Bargiello and Young, 1984;manbet手机版Bargiello等人，1984;manbet手机版Reddy等人，1984;manbet手机版Zehring等人，1984)。manbet手机版由此分离出第一个时钟基因，并对其结构进行了分子表征。manbet手机版然而，既没有原始的遗传鉴定manbet手机版期manbet手机版对其cDNA的克隆和测序也没有指出生物钟的分子机制。

manbet手机版转录-翻译反馈循环

manbet手机版在克隆之后的岁月里manbet手机版期manbet手机版，提出了几个模型来解释其蛋白质产物PER可能如何产生昼夜节律振荡。manbet手机版提出了一个“膜梯度”模型，其中PER被设想为一个泵，在膜上建立一个梯度，当达到阈值时，通过光敏通道消散。manbet手机版在另一个模型中，PER蛋白被认为是一种蛋白聚糖，它将细胞聚集在一起，从而通过间隙连接促进细胞间连接的形成。manbet手机版随着可靠的PER抗体的出现，一系列的突破最终成为可能。manbet手机版首先是Hall和Rosbash实验室发现，果蝇大脑神经元中PER蛋白的丰度以24小时为周期，在夜间达到峰值(Siwicki et al.， 1988)。manbet手机版信使rna编码manbet手机版期manbet手机版基因在果蝇大脑中也表现出丰富的昼夜周期，表明PER蛋白的循环是由蛋白质的循环引起的manbet手机版期manbet手机版信使rna。manbet手机版有趣的是，高峰manbet手机版期manbet手机版mRNA水平在夜间早些时候出现，比PER蛋白丰度峰值早几个小时(Hardin et al.， 1990)。manbet手机版重要的是，一个毫无意义的突变体manbet手机版期manbet手机版无法产生振荡水平的manbet手机版期manbet手机版野生型PER蛋白可挽救环状mRNA的表达。manbet手机版基于这些观察，我们建立了负自调节反馈模型，即PER蛋白的积累导致的衰减manbet手机版期manbet手机版mRNA表达(Hardin et al.， 1990)。manbet手机版随后，人们发现PER蛋白是一种核蛋白，并在细胞核和细胞质之间以一种受时间调节的方式穿梭，这为PER蛋白是某种转录调节因子的观点提供了支持(Liu et al.， 1992)。manbet手机版通过一个新的前挡，杨发现manbet手机版永恒的manbet手机版，一种影响生物钟的额外基因(Myers et al.， 1995;manbet手机版Sehgal et al.， 1995)。manbet手机版在随后的一系列发现中，杨实验室发现manbet手机版永恒的manbet手机版mRNA也以24h为周期循环，TIM可以直接与PER结合，通过阻断PER降解影响其核定位和丰度(Gekakis et al.， 1995;manbet手机版Sehgal等人，1994;manbet手机版Vosshall等人，1994)。manbet手机版重要的是，周期manbet手机版期manbet手机版表达被废除了manbet手机版永恒的manbet手机版变异的苍蝇，反过来，昼夜周期manbet手机版永恒的manbet手机版表情迷失在manbet手机版期manbet手机版变异蝇(Sehgal et al.， 1994;manbet手机版1995)。manbet手机版这些进展巩固了TTFL作为一种在时钟基因自动调节中促进昼夜周期的机制的基本概念框架(manbet手机版图2一个manbet手机版)．manbet手机版当时，转录机制并不明显，如上所述，正在考虑不同的替代方案。manbet手机版因此，自我维持的昼夜节律TTFL的发现代表了一个新的范式。

manbet手机版这一机制manbet手机版期manbet手机版而且manbet手机版永恒的manbet手机版转录是否被激活尚不清楚。manbet手机版这个问题随着石头的发现而解决了manbet手机版时钟manbet手机版而且manbet手机版周期manbet手机版基因(Allada et al.， 1998;manbet手机版Rutila等人，1998)。manbet手机版的manbet手机版时钟manbet手机版该基因由Joseph Takahashi (King et al.， 1997)首次在小鼠中发现。manbet手机版基因产物CLOCK (CLK)和CYCLE (CYC)相互作用，包含基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)基基，并与基因中的特定元素结合manbet手机版期manbet手机版而且manbet手机版永恒的manbet手机版基因，从而积极调节它们的转录。manbet手机版后来的研究表明TIM和PER是CLK活性的负调节因子，因此，昼夜节律反馈环路被关闭(Darlington et al.， 1998)。

manbet手机版目前昼夜节律分子发条的工作模型非常复杂，包括许多额外的组件，这些组件共同有助于其稳健性和昼夜节律周期性(Hardin, 2011)。manbet手机版重要的是，由于转录和翻译反应通常是快速的，因此必须对核心TTFL机制施加大量延迟以产生24小时振荡。manbet手机版这是通过一个复杂的反应网络来实现的，包括调节蛋白磷酸化和TTFL组分的降解、蛋白复合物组装、核易位和其他翻译后修饰(Hardin, 2011)。manbet手机版证明这种延迟的潜在机制的一个关键观察来自杨的发现manbet手机版doubletimemanbet手机版基因，编码一个激酶DOUBLETIME (DBT)，磷酸化PER并增加其降解(Price et al.， 1998)。manbet手机版额外的蛋白质整合了环境输入，可以拖住生物钟(manbet手机版图2 bmanbet手机版)．manbet手机版例如，光可以激活隐花色素的蛋白质产物manbet手机版哭manbet手机版并促进其与TIM结合，导致其在蛋白酶体中降解(Ceriani et al.， 1999;manbet手机版Emery et al.， 1998)。manbet手机版当早晨到来时，TIM被降解，使PER容易被DBT磷酸化并随后降解。

manbet手机版其他生物的生物钟

manbet手机版TTFL机制也是其他多细胞生物(包括人类)生物钟的基本原理。manbet手机版几个核心时钟蛋白的同源物manbet手机版果蝇manbet手机版，包括CLK和PER，在哺乳动物的昼夜节律计时中起着类似的作用(Papazyan et al.， 2016)。manbet手机版尽管植物主要使用的转录因子与植物中的转录因子不同源manbet手机版果蝇manbet手机版生物钟，TTFLs是统一的主要原则(Nohales和Kay, 2016)。manbet手机版然而，在蓝藻中，已经描述了一种不同类型的不依赖转录的昼夜节律振荡器，它依赖于顺序的蛋白质磷酸化事件(Tomita et al.， 2005)。manbet手机版值得注意的是，昼夜节律可以被重构manbet手机版在体外manbet手机版使用纯化的蓝藻时钟蛋白和ATP (Nakajima et al. 2005)。manbet手机版在真核生物中，包括人类红细胞中，也描述了由过氧还蛋白过氧化引起的转录无关振荡(O 'Neill et al.， 2011;manbet手机版雷和雷迪，2016)。manbet手机版这种与TTFL无关的振荡的生理相关性尚不清楚。manbet手机版然而，这些结果表明，产生昼夜节律振荡的其他机制也可能存在于哺乳动物细胞中。

manbet手机版生物钟的夹带和同步

manbet手机版昼夜节律程序在中枢和外周水平上都有调节。manbet手机版在哺乳动物中，中央起搏器位于下丘脑的视交叉上核(SCN)，起着主生物钟的作用。manbet手机版视网膜接收光输入并将此信息传递给SCN, SCN同步自己的神经元细胞时钟。manbet手机版中央时钟通过体液因子和周围自主神经系统调节整个身体的昼夜节律。manbet手机版然而，昼夜节律基因表达的能力在全身广泛存在，大多数外周器官和组织可以单独表达昼夜节律振荡(Balsalobre等人，1998年)。manbet手机版因此，动物的昼夜节律系统就像一个钟表店，而不是一个单一的时钟。manbet手机版这就提出了如何有效地同步这么多时钟的问题(Mohawk et al.， 2012)。

manbet手机版外围时钟可以通过SCN和环境线索同步，包括进食、身体活动和温度。manbet手机版不同组织的外周时钟控制着相关的生理输出，如葡萄糖的产生、脂肪的储存和激素的释放(Panda, 2016)。manbet手机版这些，反过来，在整个身体的组织中作为时钟的计时线索，最终反馈给SCN。manbet手机版因此，生物体的昼夜节律系统是一个由相互连接的振荡器和反馈回路组成的网络。manbet手机版中央时钟和外围时钟之间的关系，以及局部和外部线索影响它们的多种方式，是一个活跃的研究领域，有新的发现。

manbet手机版昼夜生物学与人类健康

manbet手机版时间生物学对我们生理机能的许多方面都有影响。manbet手机版例如，生物钟有助于调节睡眠模式、进食行为、激素释放、血压和体温(manbet手机版图3manbet手机版)．manbet手机版分子钟在许多局部组织中也起着关键作用。manbet手机版在动物模型中，时钟基因的消融会导致激素的无节律产生，如皮质酮和胰岛素(Son et al.， 2008)。manbet手机版时钟基因还通过控制糖异生、胰岛素敏感性和血糖系统振荡对代谢产生深远影响(Panda, 2016)。manbet手机版睡眠对正常的大脑功能至关重要，昼夜节律障碍与睡眠障碍、抑郁症、双相情感障碍、认知功能、记忆形成和一些神经系统疾病有关(Gerstner和Yin, 2010)。manbet手机版在极少数情况下，睡眠相位障碍是由于生物钟基因突变导致睡眠-觉醒周期提前或延迟(Patke et al.， 2017;manbet手机版Toh et al.， 2001)。manbet手机版研究表明，我们的生活方式与内源性生物钟决定的节奏之间的慢性失调可能与各种疾病的风险增加有关，包括癌症、神经退行性疾病、代谢障碍和炎症。manbet手机版人们正在努力开发时间生物学和药理学方面的方法，以修改生物钟的周期、相位或振幅，以改善人类健康(Hirota和Kay, 2015)。

manbet手机版结论

manbet手机版自我维持的转录/翻译反馈环作为分子机制的核心组成部分，通过该机制，时钟基因控制细胞和组织中的昼夜节律振荡，这一发现为我们理解生物体如何预测和适应日常环境线索(如光)开辟了新的范式。manbet手机版自从三位获奖者的开创性发现阐明了一种基本的生理机制以来，昼夜节律生物学已经发展成为一个巨大而高度动态的研究领域，对我们的健康和福祉具有重要意义。

manbet手机版卡洛斯Ibáñez，博士
manbet手机版卡罗林斯卡研究所神经科学教授
manbet手机版兼任诺贝尔委员会委员
manbet手机版诺贝尔大会成员

manbet手机版插图:Mattias Karlén

manbet手机版参考文献

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