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manbet手机版RNA干扰

manbet手机版今年的诺贝尔生理学或医学奖由斯坦福大学教授安德鲁·z火共享,加利福尼亚,美国教授克雷格·c·梅洛在伍斯特的马萨诸塞大学医学院,美国。manbet手机版他们收到奖发现双链RNA触发homology-dependent方式抑制基因活动,一个名为核糖核酸干扰(RNAi)过程。manbet手机版他们的发现揭示了一个新的基因调控的机制,和生化机制在许多重要的细胞过程中发挥着关键作用。manbet手机版双链RNA在细胞内合成可以减少或废除RNAi-like基因活性的机制。manbet手机版这对基因表达控制系统已经被证明是重要的有机体的发展和生理功能的细胞和组织。manbet手机版此外,RNAi防止RNA病毒感染,特别是在植物和无脊椎动物,保护基因组稳定移动元素通过保持沉默。manbet手机版今天,双链RNA作为一个强大的工具来实验阐明基本上任何基因在细胞的功能。manbet手机版RNAi的发现已经对生物医学研究有巨大的影响,很可能导致小说未来的医学应用。

manbet手机版介绍

manbet手机版基因表达过程是所有生物体的关键。manbet手机版大多数基因位于染色体位于细胞核并通过蛋白质合成在细胞质中表达自己。manbet手机版被确认为遗传物质脱氧核糖核酸(DNA) 1944年(ref。1)和DNA双螺旋的本质揭示了1953年manbet手机版弗朗西斯·克里克,詹姆斯·沃森和莫里斯·威尔金斯;manbet手机版1962年诺贝尔生理学或医学奖manbet手机版)。manbet手机版当时,突出的主要问题是如何在细胞核DNA可以控制蛋白质合成在细胞质中。manbet手机版建议另一个核酸,单链核糖核酸(RNA),充当中介在这个过程中,制定和所谓的中心法则,即认为遗传信息转录DNA, RNA,然后从RNA翻译成蛋白质。manbet手机版RNA携带遗传信息第一次被认为是在核糖体RNA;manbet手机版几年来的假设被制定为“一个基因一ribosome-one蛋白质”。manbet手机版在1961年,manbet手机版弗朗索瓦•雅各布和雅克·莫诺manbet手机版提出了一个有远见的基因控制模型,他们获得了1965年诺贝尔生理学或医学奖一起狗万世界杯manbet手机版安德烈Lwoffmanbet手机版。manbet手机版在他们的模型中,他们建议基因转录成一个特定的RNA物种,信使核糖核酸(mRNA)。manbet手机版不久这证明是短暂的,non-ribosomal RNA指导蛋白质的合成。manbet手机版随后,manbet手机版马歇尔Nirenberg和Gobind Khoranamanbet手机版打破了遗传密码,可以分配码字(密码子;manbet手机版三胞胎核苷酸)。这20个氨基酸(他们在1968年获得诺贝尔生理学或医学奖一起狗万世界杯manbet手机版罗伯特华立manbet手机版)。manbet手机版弗朗西斯·克里克预测RNA分子可以作为信使核糖核酸和氨基酸之间的适配器,和一个短的,稳定的RNA,转移核糖核酸(tRNA)很快就被确认为预计的适配器。

manbet手机版多年来,信使RNA被认为对应于一个不间断的DNA的核苷酸序列。manbet手机版因此完全出人意料manbet手机版菲利普·夏普和理查德·罗伯茨manbet手机版显示,1977年,信使rna序列可能是基因组中分布不连续地(分裂基因概念;manbet手机版1993年诺贝尔奖)。manbet手机版知道长RNA分子(pre-mRNA、异构核RNA)修剪短很多成熟的mRNA,因此夏普和罗伯茨表示,信使RNA序列,外显子,可能会减少从主记录和拼接,而其间的序列,内含子的退化。manbet手机版这是立即意识到不连续安排信使rna序列的DNA对进化产生了重要的影响。manbet手机版此外,RNA拼接过程可能产生不同的mrna,多个蛋白质可以是从主记录(可变剪接)。

manbet手机版这项发现表明,RNA可以作为催化剂的角色给了一个全新的视角RNA(诺贝尔化学奖manbet手机版西德尼·奥尔特曼和托马斯·切赫manbet手机版在1989年)。manbet手机版很快就发现,RNA能够促成自己的复制和其他RNA分子的合成(核糖酶的概念),导致遗传物质RNA的想法是第一个在地球上。manbet手机版“RNA世界”被认为存在DNA接手前的关键遗传物质的作用,和RNA的作用是DNA和蛋白质之间的信使。manbet手机版不仅催化RNA具有进化意义的发现,但它也表明,RNA可能发挥更积极的作用比早些时候意识到基因表达。manbet手机版现在,核糖体RNA催化肽键形成期间的翻译。

manbet手机版工作大量的小分子RNA结合蛋白核糖核蛋白(RNP)复合物。manbet手机版有影响转录的非编码RNA分子(如人类7 sk核内小RNA绑定到伸长因素),翻译(例如SRP RNA信号识别颗粒),复制(如端粒酶RNA)和染色体结构(例如XIST RNA造成X染色体失活)。manbet手机版其他调节RNA加工(例如M1 RNA核糖核酸酶P,核内小RNA和snorna)和RNA编辑(指导RNA)。manbet手机版这些不同RNP粒子正在广泛调查了解他们的特定的角色在细胞中。

manbet手机版在1980年代早期中透露manbet手机版大肠杆菌manbet手机版小RNA分子(约100个核苷酸长度)可以绑定一个互补序列在mRNA和抑制翻译^{manbet手机版2、3}manbet手机版。manbet手机版今天,约25例监管trans-acting反义rna是已知的manbet手机版大肠杆菌^{manbet手机版4}manbet手机版。manbet手机版监管的翻译反义RNA也发生在真核生物在1993年第一次证明了基因控制蠕虫的发展manbet手机版秀丽隐杆线虫manbet手机版进行了研究^{manbet手机版5、6}manbet手机版。manbet手机版多年来,这完全记录在案的转录后的调控被认为是怪异的。manbet手机版机制收到更多的关注,当第二个例子的一个小监管RNA中被发现manbet手机版秀丽隐杆线虫^{manbet手机版7}manbet手机版在这种情况下,因为类似的序列也出现在其他物种。manbet手机版然而,情况彻底改变,当大量的小RNA分子,称为小分子核糖核酸(microrna),在2001年被发现(ref。8 - 10)。

manbet手机版RNA干扰的发现之前,这一现象称为基因(或RNA)沉默中描述的植物。manbet手机版指出在实验约1990,一个克隆的基因整合到基因组(转基因)不仅可以诱发或刺激基因活动,但也可能抑制同源序列的表达,这种现象称为homology-dependent基因沉默。manbet手机版基因活性的抑制作用可能发生在转录水平(转录基因沉默,TGS)^{manbet手机版11 - 13}manbet手机版或在转录后的级别(转录后的基因沉默,发现^{manbet手机版在14到18岁}manbet手机版。manbet手机版PTGS-like过程称为平息也是建立在真菌manbet手机版粗糙脉孢菌^{manbet手机版19}manbet手机版。manbet手机版分析病毒感染的植物给进一步洞察发现机制^{manbet手机版20日至21日}manbet手机版。manbet手机版然而,尽管很明显在基因沉默RNA发挥了关键作用,这种现象依然神秘,直到发现了RNA干扰提供了一个最意想不到的解释与许多深远的影响。

manbet手机版RNA干扰的发现

manbet手机版安德鲁火和克雷格·梅洛发表了他们的突破研究RNA干扰的机理manbet手机版自然manbet手机版1998年(ref。22)。manbet手机版这是早知道反义RNA^{manbet手机版23}manbet手机版,但也非常RNA^{manbet手机版24}manbet手机版可以沉默基因,但结果不一致,通常影响有限。manbet手机版然而,由于这一事实感和反义RNA可能导致沉默梅洛认为机制不仅可以配对反义RNA信使RNA,他创造了这个词RNA干扰对未知的机制^{manbet手机版25}manbet手机版。

manbet手机版在他们的manbet手机版自然manbet手机版纸、火、梅洛测试RNA注入到蠕虫的表型效应manbet手机版秀丽隐杆线虫。manbet手机版他们建立了退火意义/反义RNA,但反义和RNA,造成预测的表现型(图1)。此外,只有注入的双链RNA(极)导致的效率损失目标mRNA(图2)。火和梅洛可以呈现一系列简单的结论在他们的研究。manbet手机版主要结果可以总结如下:首先,沉默被注入dsRNA触发有效,但弱或者根本不感或反义单链rna。manbet手机版第二,沉默是特定的信使rna dsRNA同源;manbet手机版其他mrna未受影响。manbet手机版第三,dsRNA必须对应于成熟的信使rna序列;manbet手机版基因内区和启动子序列触发响应。manbet手机版这表示一个转录后的,大概是细胞质的机制。manbet手机版第四,针对mRNA表明它是退化消失。manbet手机版第五,只有少数dsRNA分子/细胞都足以完成完整的沉默。manbet手机版这表明,极是放大和/或催化地行动而非化学计量的。 Sixth, the dsRNA effect could spread between tissues and even to the progeny, suggesting a transmission of the effect between cells. Furthermore, Fire and Mello made the remark that RNAi could provide an explanation for a phenomenon studied in plants for several years: posttranscriptional gene silencing (PTGS). Finally, they ended their paper by speculating about the possibility that “dsRNA could be used by the organism for physiological gene silencing”.

manbet手机版图1所示。manbet手机版表型效应后注入单链和双链manbet手机版unc-22manbet手机版RNA的性腺manbet手机版秀丽隐杆线虫。manbet手机版的manbet手机版unc-22manbet手机版基因编码一种肌丝蛋白。manbet手机版减少manbet手机版unc-22manbet手机版活动产生严重的抽搐的动作。manbet手机版双链RNA注入,但不是单链RNA,诱导子代的抽搐表型。

manbet手机版在他们的manbet手机版自然manbet手机版纸、火和梅洛没有坚决的问题上是否dsRNA通过转录和转录后的行为机制。manbet手机版然而,在后续研究中发表manbet手机版PNASmanbet手机版同年,火为视图提供了良好的证据,信使rna是dsRNA(识别通过互补链)的目标,并有针对性的信使rna是退化的翻译之前,manbet手机版即。manbet手机版dsRNA施加其影响转录后的水平^{manbet手机版26}manbet手机版。manbet手机版他还提供了一个具体的模型展示manbet手机版双链manbet手机版RNA可能功能manbet手机版催化manbet手机版方式为降解目标同源mrna。manbet手机版这个模型非常简单的反义模型的不同,它只预测干扰单链RNA分子之间的相互作用和信使RNA。manbet手机版它可以补充说manbet手机版PNASmanbet手机版纸,火还表示RNAi的可能性机制可能是一个特定的“战术”的方法在低等生物病毒防御(相比之下,全球干扰素反应在哺乳动物)。

manbet手机版在一年之内,RNAi的存在已经记录在许多其他生物,包括果蝇、锥虫、植物、涡虫,九头蛇和斑马鱼^{manbet手机版27}manbet手机版。manbet手机版与哺乳动物培养细胞在最初的实验中,它是不可能引起一个强有力的和特定的RNAi主要特异性的生理反应的反应,因为这些细胞极长。manbet手机版然而,当细胞受到短,21个核苷酸长,dsRNA,一个有效的有针对性的沉默也获得在这些细胞^{manbet手机版28}manbet手机版。manbet手机版因此,RNAi现象的普遍性,在真核生物中被证明非常迅速;manbet手机版一个显著的例外是出芽酵母,manbet手机版酿酒酵母。

manbet手机版RNAi机制的启示

manbet手机版RNAi的发现后不久,这是表明,植物中发现相关的人口的小分子RNA(约25核苷酸长),而这RNA既包含和反义RNA序列感^{manbet手机版29日}manbet手机版。manbet手机版这提出了RNA发现的行列式。manbet手机版早些时候,但随后RNAi的发现在动物细胞中,它已经表明,RNA双链形式也开始发现于植物^{manbet手机版30.}manbet手机版。

manbet手机版生物化学的RNAi进一步阐明manbet手机版在体外manbet手机版系统基于manbet手机版果蝇manbet手机版胚胎提取^{manbet手机版27}manbet手机版。manbet手机版它可以表明dsRNA处理研讨会核苷酸长dsRNA碎片^{manbet手机版31日}manbet手机版,这是在良好的协议与数据发现的植物^{manbet手机版29日}manbet手机版。manbet手机版这提出了短dsRNA,核(小干扰RNA),引导mRNA的乳沟。manbet手机版随后,火和梅洛可以遵循的流程manbet手机版在活的有机体内^{manbet手机版32}manbet手机版。manbet手机版他们建立了长dsRNA裂解为小RNA(约25核苷酸长),,反义RNA触发器通过碱基配对信使RNA信使RNA的降解。manbet手机版因此,触发器,dsRNA,然后被连接到低分子量效应。

manbet手机版图3。manbet手机版RNA干扰过程和生化机制。manbet手机版双链RNA酶切成短块(siRNA)的帽子。manbet手机版反义链是加载到RISC复杂和复杂的碱基对的信使rna链的链接。manbet手机版RISC复杂削减信使rna链,信使rna是随后退化。

manbet手机版所涉及的分子机械RNAi随后显示(图3)。在一个manbet手机版在体外manbet手机版系统,建立在manbet手机版果蝇manbet手机版培养细胞,这是证明一个大型复杂,称为RISC (RNA-induced沉默复杂)的目标是通过一个简短的反义RNA信使RNA,随后,信使RNA是裂解和退化^{manbet手机版33}manbet手机版。manbet手机版随后,它已经表明,RISC包含至少一个argonaute蛋白家族的成员,可能会作为一个酶切mRNA(现在通常被称为切片机功能)。manbet手机版也证明了一个核糖核酸酶III-like核酸酶,称为小礼帽,负责处理极短的RNA^{manbet手机版34}manbet手机版。manbet手机版在某些系统中,特别是植物、蠕虫和真菌,依赖RNA的RNA聚合酶(RdRP)中扮演一个重要的角色在生成和/或放大核^{manbet手机版35}manbet手机版。

manbet手机版因此,在短短几年内积累了大量的信息在特定的蛋白质和蛋白质复合物参与RNAi分子的特定步骤的细节和过程^{manbet手机版》}manbet手机版。

manbet手机版RNAi的发现的重要性

manbet手机版从一开始就很明显,RNAi的发现将是特殊的意义。manbet手机版深远的影响的发现可以总结如下(图4):

manbet手机版1。manbet手机版RNAi预防病毒感染manbet手机版:火的发现和梅洛,细胞可以处理注入dsRNA,消除同源单链RNA建议RNAi可以构成病毒攻击的防御机制。manbet手机版早些时候曾被证明,植物细胞有一个有效的防御病毒的基础上发现的现象^{manbet手机版40、41}manbet手机版。manbet手机版当它变得明显,发现植物相当于RNAi这植物的早期作品支持命题RNAi参与保护细胞免受病毒的攻击。manbet手机版今天,我们知道,这在植物抗病毒机制是在工作中,蠕虫和果蝇,但目前还不清楚它是多么重要对脊椎动物,包括人类。

manbet手机版2。manbet手机版RNAi保护基因组稳定移动元素通过保持沉默manbet手机版提出了:它在早期RNAi /发现manbet手机版秀丽隐杆线虫manbet手机版和植物的作用可能会阻止转座子(基因组中移动元素)。manbet手机版随后,它可以表明,当组件RNAi机械的突变manbet手机版秀丽隐杆线虫,manbet手机版转座子激活和移动元素导致基因组的功能障碍^{manbet手机版42、43}manbet手机版。manbet手机版已经提出,transposon-containing地区的基因组DNA链都是转录,形成dsRNA, RNAi过程消除这些不良产品。manbet手机版短dsrna也可以直接操作染色质和抑制转录(见下文),这将是另一种方式继续转座子活性(见下图4)。即使机制尚未完全揭示,很明显,如果RNAi机械没有效率,转座子不处于控制之下,可以开始跳基因组中,造成不良的影响。

manbet手机版它被认为RNA沉默可以代表一个基因组的“免疫防御”^{manbet手机版44}manbet手机版。manbet手机版接近50%的基因组包含病毒和转座子元素入侵基因组在进化过程中。manbet手机版RNAi机械可以识别入侵的病毒RNA双链(或双链的复制型病毒RNA)和抑制感染RNA的降解。manbet手机版RNAi系统因此股票与脊椎动物免疫系统重要功能:识别入侵的寄生虫(极),提出了一个最初的反应和随后放大反应消除外国元素。

manbet手机版3所示。manbet手机版RNAi-like机制抑制蛋白质合成和规范发展的有机体manbet手机版:后不久发现短RNA RNAi的效应,结果表明:有一类内源性RNA分子大小相同的蠕虫,苍蝇,老鼠和人类;manbet手机版这个小RNA被称为微RNA (microRNA的)^{manbet手机版8 - 10}manbet手机版。manbet手机版植物也含有这类内源RNA^{manbet手机版45}manbet手机版。manbet手机版microrna的揭露导致强烈的这些RNA分子的性质研究。manbet手机版的manbet手机版秀丽隐杆线虫manbet手机版lin-4manbet手机版(ref。5)manbet手机版let-7manbet手机版(ref。7) rna被视为原型,和例子在几个生物相似的情况下,很快就暴露了^{manbet手机版46}manbet手机版。manbet手机版小microrna处理从大时发针形般的RNAi-like前体的机械^{manbet手机版47、48}manbet手机版(图4),microrna可以通过碱基配对,信使rna调节基因的表达,从而导致信使rna的降解或抑制翻译。manbet手机版今天,据估计,大约有500个microrna在哺乳动物细胞中,而大约30%的基因是由microrna。manbet手机版众所周知,microrna在植物,在开发过程中扮演着重要的角色manbet手机版秀丽隐杆线虫manbet手机版和哺乳动物。manbet手机版因此,miRNA-dependent控制基因表达的代表了一个新的基因调控的主要原则。manbet手机版然而,小监管rna的全部意义可能还不明显。

manbet手机版4所示。manbet手机版RNAi-like机制使染色质凝聚和抑制转录manbet手机版:下班是已知的植物基因沉默可能发生在转录水平(TGS)。manbet手机版RNAi的发现之后,很快就表明TGS植物通过RNAi-like运作机制^{manbet手机版49岁的50}manbet手机版。manbet手机版裂殖酵母中manbet手机版粟酒裂殖酵母^{manbet手机版51、52}manbet手机版,后来在manbet手机版果蝇manbet手机版和脊椎动物,发现类似的过程保持异色的区域浓缩和转录抑制。manbet手机版此外,RNAi-like机械调节基因的活性染色质的凝聚块的附近。manbet手机版现象仍不理解在分子水平上虽然组蛋白修饰,绑定特定的染色质浓缩蛋白质(HP1)和DNA甲基化都发挥着重要作用^{manbet手机版46}manbet手机版。manbet手机版然而,显然,这一行动在染色质是最重要的基因组的正常运转和维持基因组的完整性。

manbet手机版5。manbet手机版RNAi专门提供了一个新的实验工具来抑制基因manbet手机版。manbet手机版目标行动的RNAi立即指出,这一现象可以用作一般方法抑制特定基因,寻找产生的表型效应。manbet手机版也很快就明显,这可能是在这样一个高效的方式完成,基本上任何有机体的基因功能研究。manbet手机版在最初的工作中manbet手机版秀丽隐杆线虫,manbet手机版这种技术方法可以应用于细胞几乎所有的生物,包括哺乳动物细胞。manbet手机版这种有针对性的基因沉默的RNAi已经有巨大影响的研究单个基因的功能。manbet手机版现在不仅在培养细胞也在利用转基因生物体。manbet手机版DNA结构引入适当的启动子控制下的生物,和dsRNA发夹结构产生和进一步处理来实现特定的对基因调控的影响。

manbet手机版6。manbet手机版RNAi未来基因治疗可能是一种有用的方法manbet手机版。manbet手机版可能实现RNAi-governed基因调控在转基因生物刺激了许多探索是否这将是一个有用的选择药物治疗^{manbet手机版53、54}manbet手机版。manbet手机版有前景的结果已报告在一些动物模型^{manbet手机版55-58}manbet手机版甚至在最近的临床试验,但它还为时过早预测这些具有挑战性的努力的结果。

manbet手机版结论

manbet手机版发现细胞有一个特殊的机制来抑制同源基因的表达通过识别和处理双链RNA是完全出乎意料的基因控制的,极大地扩展我们的知识。manbet手机版值得注意的是,RNAi机械可以处理进入细胞以及双链RNA双链RNA在细胞内生成。manbet手机版有机体的发展和适当的细胞和组织的功能依赖于一个完整的RNAi机械。manbet手机版感染可以被RNAi RNA病毒,特别是在植物和低等动物,基因组和外国元素(病毒和转座子)可以保持沉默。manbet手机版最后,RNAi的发现不仅为我们提供了一个强大的新的实验工具来研究基因的功能,也对未来RNAi在医学上的应用提出了期望。

manbet手机版引用

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manbet手机版Bertil Daneholt
manbet手机版斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的分子遗传学教授
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