manbet手机版1947年，我出生在华盛顿州西雅图市，那是一座群山、森林和大海环绕的城市。manbet手机版我母亲是19世纪末来到美国的瑞典移民的女儿，而我父亲的家族一方面有爱尔兰根，另一方面祖先可以追溯到美国独立战争时期。manbet手机版我有三个孩子，都是女孩，我排行老二。manbet手机版我的母亲是一位家庭主妇，她特别善良、机智，喜欢字谜游戏。manbet手机版我的父亲是一名电气工程师，在家里，他大部分时间都在我们家的地下室里发明和制造东西。manbet手机版也许是我父母对谜题和发明的兴趣为我未来对科学的热爱埋下了种子，但我小时候从未想过自己有一天会成为一名科学家。

manbet手机版在我的童年，我做女孩经常做的事情，比如玩洋娃娃。manbet手机版我也很好奇，很容易感到无聊，所以我经常开始我认为新的冒险。manbet手机版除了学校和音乐课，我的生活相对自由，我有相当大的独立性。manbet手机版我从母亲那里学会了欣赏音乐和美，父亲教我如何使用电动工具和建造东西。manbet手机版我花了很多时间和我的外祖母在一起，她告诉我她在瑞典的少女时代的神奇故事，让我高兴的是，她教我如何为我的洋娃娃缝制衣服。manbet手机版我很幸运，我有非常支持我的父母，他们告诉我，我有能力在生活中做任何我想做的事。manbet手机版他们教我独立思考，对自己的想法进行批判，他们敦促我做一些有价值的事情，用我母亲的话来说，“不要满足于平庸的东西”。manbet手机版我现在意识到，我把这些教训内化了，它们影响了我作为科学家的工作。

manbet手机版我在华盛顿大学(University of Washington)读本科，那所大学离我家只有几英里远。manbet手机版我一直想从事一份帮助他人的职业，所以我最初决定主修心理学，以为自己会成为一名心理治疗师。manbet手机版随着时间的推移，我的兴趣扩大了，我考虑了各种不同的职业可能性。manbet手机版然而，似乎没有一个是理想的，我不愿意着手做一些可能被证明不合适的事情。manbet手机版在接下来的几年里，我断断续续地旅行，住在附近的一个岛上，在西雅图上了更多的课。manbet手机版当我上了一门免疫学课程后，我终于找到了自己的方向，我觉得这门课很有趣。manbet手机版我会成为一名生物学家。

manbet手机版达拉斯
manbet手机版1975年，我开始在达拉斯的德克萨斯大学医学中心微生物系读研究生。manbet手机版该系最近在免疫学领域进行了扩充，使其成为这个仍然年轻的领域的主要中心和一个令人兴奋的学习场所。manbet手机版我在华盛顿大学做过少量的研究，先是和沃尔特·马库斯(Walter Makous)一起做心理学研究，然后和乌苏拉·斯托布(Ursula Storb)一起做免疫学研究，但我真正学会成为一名科学家是在德克萨斯。manbet手机版我有一个很棒的论文指导老师，艾伦·维塔塔，她要求研究的卓越和精确，我认为作为学生学习这些习惯很重要。manbet手机版在我的论文中，我比较了B淋巴细胞亚群的功能特性，这些亚群在它们用作抗原受体的细胞表面免疫球蛋白的类别上不同。manbet手机版在这项工作和我后续的大部分工作中，我从分子和生物系统背后的分子机制的角度进行思考，并试图在我的实验中深入了解这些机制。

manbet手机版纽约
manbet手机版1980年，我搬到位于纽约市的哥伦比亚大学，与Benvenuto Pernis一起做免疫学的博士后工作。manbet手机版作为一名研究生，我对免疫反应中无法解释的主要组织相容性复合体(MHC)蛋白质的需求非常着迷，这个谜团后来被解决了。manbet手机版我决定探索这个难题，专注于B淋巴细胞表面发现的II类MHC蛋白。manbet手机版我发现，与预期相反的是，当MHC蛋白被激活时，它们在这些细胞内迅速积累。manbet手机版我进一步的实验表明，它们是从细胞表面被内化的，很可能被循环到细胞表面。manbet手机版已知抗原被抗原受体内吞，然后降解。manbet手机版MHC分子的内化和明显循环提出的一种可能性是，在内化之后，它们可能被靶向到一个专门的微环境中，在那里它们可以与降解的抗原相互作用。manbet手机版然后，mhc抗原复合物可能被输出到细胞表面，由T辅助细胞共同识别。

manbet手机版这时，我已经清楚地认识到，要研究生物系统背后的分子机制，这是我感兴趣的，我需要学习最近发展起来的分子生物学技术。manbet手机版为此，我搬到了哥伦比亚大学理查德·阿克塞尔的实验室。manbet手机版理查德早在几年前就开始研究神经科学通过与manbet手机版埃里克。坎德尔manbet手机版他也是哥伦比亚大学的学生。manbet手机版他们的合作主要集中在神经系统的分子研究上manbet手机版海兔manbet手机版，一只海蜗牛。manbet手机版这是Eric在学习和记忆的许多研究中使用的模型生物，并因此获得了2000年的诺贝尔奖。manbet手机版也许并不奇怪，我对寻找编码神经元细胞表面受体的基因很感兴趣。manbet手机版然而，在那个时候，理查德想继续学习manbet手机版海兔manbet手机版因此，我同意了一个项目，在这个项目中，我将尝试开发一种技术，克隆在一个细胞中表达的基因manbet手机版海兔manbet手机版神经元，而不是另一个。manbet手机版在花了一小段时间向实验室的学生吉姆·罗伯茨学习分子技术后，我开始了我的manbet手机版海兔manbet手机版项目。manbet手机版埃里克·坎德尔的团队教我如何孤立巨人manbet手机版海兔manbet手机版这些神经元都被命名了，可以通过它们的位置来识别，在相对较短的时间内，我开始发现不同神经元之间表达的差异基因manbet手机版海兔manbet手机版神经元。

manbet手机版在研究R15神经元中表达的神经肽基因时，我发现该基因也在其他一些神经元中表达，但其初级转录本在不同的神经元中交替拼接，产生不同的多蛋白。manbet手机版这两种多蛋白可以在不同的神经元中产生两种不同的多肽组合，提示了一种产生部分重叠成分的生理或行为程序的方法。manbet手机版在研究神经肽基因的过程中，我遇到了许多技术挑战，这些挑战增加了我对分子生物学的知识，磨练了我的能力。manbet手机版在这期间，我从理查德和他实验室的其他成员那里学到了很多分子生物学。manbet手机版我还认识了埃里克·坎德尔，他多年来一直是我灵感和鼓励的源泉。

manbet手机版从我第一次接触神经科学开始，我就被大脑的细胞和连接的多样性所吸引。manbet手机版与我的manbet手机版海兔manbet手机版在实验中，我偶尔试图找到一种方法来扫描基因组，寻找在神经元中经历过基因重排或基因转换的基因，我认为表现出这种特征的基因可能参与了神经元多样性的产生。manbet手机版我设计的一种方法在manbet手机版果蝇manbet手机版但对哺乳动物更大的基因组不够敏感，这是我感兴趣的地方。manbet手机版尽管如此，这些努力对我来说是创造乐趣的巨大来源，因为我继续进行更平凡的任务，寻找微小的外显子manbet手机版海兔manbet手机版基因组。

manbet手机版我很感激理查德能容忍我的高风险尝试。manbet手机版他是一位不同寻常的导师，因为他给予实验室里的人广泛的独立性，让他们一旦建立了自己的事业，就可以规划自己的道路。manbet手机版在此期间，我在哥伦比亚大学有许多同事，我喜欢与他们就科学进行长时间的讨论。manbet手机版这些人中有多年来一直是我亲密朋友的乔治·盖塔纳里斯，还有汤姆·杰塞尔和简·多德，他们是神经科学家，我从他们那里学到了很多关于神经发育的知识。

manbet手机版当我快结束我的manbet手机版海兔manbet手机版我读了一篇改变了我一生的论文。manbet手机版这是Sol Snyder团队在1985年发表的一篇文章，讨论了气味检测的潜在机制。manbet手机版这是我第一次想到嗅觉，我被吸引住了。manbet手机版人类和其他哺乳动物是如何检测到10000种或更多的气味化学物质的?几乎相同的化学物质又是如何产生不同的气味感知的?manbet手机版在我看来，这是一个巨大的难题，也是一个无与伦比的多样性问题。manbet手机版在我看来，解决这个难题的第一步显然是确定气味最初是如何在鼻子中被检测到的。manbet手机版这意味着要找到气味感受器，这是一类被认为存在但尚未被发现的分子。manbet手机版我决定，这是我必须做的，只要我的神经肽工作完成。

manbet手机版1988年，我开始寻找气味感受器，为此我一直呆在理查德的实验室里。manbet手机版在杂志最近的一篇评论中manbet手机版细胞manbet手机版，我描述了当时对气味检测的了解，以及我在寻找难以捉摸的气味感受器的过程中所尝试的方法。manbet手机版简而言之，我们知道气味会去极化，从而激活鼻子中的嗅觉神经元。manbet手机版尽管关于什么样的分子可能与气味相互作用有各种各样的建议，但有令人信服的证据表明，嗅觉转导涉及g蛋白诱导的cAMP的增加。manbet手机版在尝试了几种不同的方法后，我根据三个假设设计了实验，确定了气味受体家族。manbet手机版首先，由于气味在结构上是不同的，并且可以被区分，所以会有一个不同但相关的气味受体家族，这些受体将由一个多基因家族编码。manbet手机版第二，气味感受器至少与当时已知的相对较少的G蛋白偶联感受器有远亲关系。manbet手机版最后，气味感受器会在嗅上皮中选择性表达，嗅感觉神经元就位于嗅上皮中。manbet手机版设计和发展我在搜索中使用的方法花了一些时间，但最终他们成功了。manbet手机版看着从老鼠身上获得的第一批气味感受器序列，我被大自然的神奇发明感动了。manbet手机版这项研究表明，老鼠有一个多基因家族，编码超过100个不同的气味感受器，它们都是相关的，但每一个都是独特的。 The unprecedented size and diversity of this family explained the ability of mammals to detect a vast array of diverse chemicals as having distinct odors. In 1991, Richard Axel and I published the identification of odorant receptors.

manbet手机版波士顿
manbet手机版1991年，我前往波士顿，在哈佛医学院神经生物系担任助理教授。manbet手机版在那里，我沉浸在一个可以拓宽我对神经系统理解的环境中。manbet手机版在我建立实验室时，我得到了我的主席格里·菲施巴赫的大力支持。manbet手机版我也培养了许多优秀的同事，包括manbet手机版大卫休博尔manbet手机版他在视觉系统方面的开创性研究manbet手机版托尔斯滕·威塞尔manbet手机版他们在1981年因此获得了诺贝尔奖，这一直激励着我。manbet手机版1994年，我成为霍华德休斯医学研究所的一名研究员，该研究所在过去的11年里慷慨地支持我们的工作。manbet手机版在接下来的十年里，我一直待在哈佛，逐渐晋升为副教授，然后是正教授。manbet手机版1994年，我遇到了罗杰·布伦特(Roger Brent)，他是一位了不起的智者，也是一位科学家，从那以后，他一直是我的伴侣，也是我生命中重要的一部分。

manbet手机版气味感受器的发现解释了嗅觉系统是如何检测气味的。manbet手机版我的下一个目标是了解这些受体的信号在大脑中是如何组织的，从而产生不同的气味感知。manbet手机版许多优秀的学生和博士后都加入了我的行列。manbet手机版诺贝尔基金会引用的关于嗅觉系统组织的发现是在10年的时间里完成的，在这10年里，我在哈佛大学当教员。

manbet手机版我们问的第一个问题是嗅觉感受器(or)在鼻子的嗅上皮中是如何组织的。manbet手机版这项工作是由医学博士克里·雷斯勒(Kerry Ressler)开始的。manbet手机版1992年1月，当我订购的设备和用品开始到货时，他来到实验室工作了几个月。manbet手机版我决定从大鼠转向小鼠作为模型生物，因为使用等基因自交系来解剖多基因家族的优势，以及产生转基因小鼠的可能性。manbet手机版在克隆和测序了一系列小鼠的OR基因后，克里做了我们的第一个manbet手机版原位manbet手机版杂交实验检测OR基因表达模式。manbet手机版到了6月，凯瑞作为全职学生回到了实验室，苏珊·沙利文也加入了实验室，成为了博士后。manbet手机版在这一点上，我们开始精确地分析OR表达模式，并在不同的个体中进行比较。manbet手机版在现在的数字照片可以存储在计算机上并进行分析的时代之前，这是一项艰苦的工作，包括在桌面查看器上显示照片幻灯片，并以透明的方式记录不同动物个体标记细胞的位置。manbet手机版我们的研究表明，每个OR基因在大约1/1000的嗅觉感觉神经元中表达，嗅觉上皮有多个空间带，表达不重叠的OR基因集，具有相同OR的神经元随机分布在一个区域。manbet手机版这表明，来自不同ORs的信号在不同的感觉神经元和它们传递到大脑的信息中被分离。manbet手机版这进一步表明，在嗅上皮中，检测相同气味的神经元是分散的，而检测不同气味的神经元则是分散的。manbet手机版因此，在上皮细胞中，有一个广泛的感觉信息组织到几个带状集合中，但总的来说，信息以高度分布的方式编码。manbet手机版我们在1993年发表了这些发现。manbet手机版理查德·阿克塞尔(Richard Axel)和他的同事在老鼠身上的类似观察也在那一年得到了报道。

manbet手机版在确定了来自不同or的输入是如何在鼻子中组织的之后，我们问它们是如何在嗅觉通路的下一个结构——嗅球中安排的。manbet手机版在球泡中，嗅觉感觉神经元的轴突在约2000个球状结构中突触，称为肾小球。manbet手机版克里开始使用逆转录病毒载体来研究表达特定or的神经元轴突在球泡中的组织方式，但后来我们无意中发现了另一种解决这个问题的方法。manbet手机版在使用manbet手机版原位manbet手机版Susan发现，在一个组织切片上，OR探针标记了球泡上的一个点，这被证明是一个肾小球。manbet手机版使用能识别单个OR基因而不是相关OR基因亚家族的探针，我们发现每个探针都能在感觉轴突中标记OR mrna，这些轴突仅局限于一个或几个肾小球的两个位置，球茎两侧各有一个。manbet手机版不同的OR探针标记不同的肾小球，而这些肾小球在不同个体中的位置几乎相同。manbet手机版我还记得有一次我和凯瑞和苏珊在我的办公室开会，我问凯瑞，在不同的球体内，有多少部分分离出不同标记的肾小球。manbet手机版我们所有人都被他的回答惊呆了，因为它第一次暗示了灯泡可能有一个OR输入的定型图，而我们无法想象这是如何产生的，考虑到上皮细胞中的OR基因表达的组织。manbet手机版这个谜还没有解开。manbet手机版这些研究表明，虽然数千个表达相同OR的神经元高度分散在上皮细胞中，但它们的轴突都聚集在少数特定的嗅球肾小球中。manbet手机版其结果是一个OR输入的模式化图，其中来自不同OR的信号被分离在不同的肾小球和球状投射神经元中，球状投射神经元的树突支配这些肾小球。manbet手机版值得注意的是，理查德·阿克塞尔实验室的鲍勃·瓦萨同时发现，不同的OR探针在大鼠球中标记不同的肾小球。manbet手机版我们两个小组在1994年发表了这些发现。

manbet手机版几年后，我们开始研究OR族和OR输入的模式是如何编码不同气味的身份的。manbet手机版实验室的Bettina Malnic利用单细胞RT-PCR(逆转录聚合酶链式反应)比较了单个嗅觉感觉神经元的基因表达。manbet手机版她的研究表明，每个神经元只表达一个OR基因，这是我们之前怀疑的，但还需要验证。manbet手机版Bettina最初专注于识别可能参与OR基因选择或球泡轴突靶向的基因，但当Takaaki Sato访问我们的实验室并告诉我们他的嗅觉上皮气味反应钙成像研究时，我们决定改变方向。manbet手机版这是一个非常成功的合作的开始，在这个合作中，Takaaki使用钙成像来定义单个神经元的气味反应谱，然后Bettina使用RT-PCR来识别每个响应神经元表达的OR。manbet手机版这些研究表明OR族是用组合方式使用的。manbet手机版不同的神经元被不同的OR组合识别并编码，但每个OR都是许多不同气味的组合受体编码的一个组成部分。manbet手机版正如我在诺贝尔奖演讲中所讨论的，这些研究也为人类气味感知的几个有趣特征提供了解释，包括气味结构的微小变化如何显著改变其感知的气味质量。

manbet手机版一旦我们确定了或输入是如何在嗅球中组织的，我们就开始探索它们是如何在嗅觉通路的下一个结构——嗅皮层中安排的。manbet手机版丽莎·霍洛维茨，医学博士/博士。manbet手机版实验室里的一名学生，最初用经典解剖技术研究了鳞茎和皮层之间的联系。manbet手机版通过在背侧和腹侧球泡中沉积不同的示踪剂，她确定这些区域将轴突投射到大脑皮层的相同区域。manbet手机版与之前的研究结果一致，这表明鳞茎和皮层之间不可能存在点对点的连接模式。manbet手机版我们决定放弃传统的方法，转而研究是否可以通过在嗅觉感觉神经元中表达编码跨神经元示踪剂的基因来绘制神经通路。manbet手机版丽莎发现这确实是可能的。manbet手机版当她在所有嗅觉神经元中都表达大麦凝集素的转基因小鼠中，凝集素穿过两个突触，标记球茎中的二级神经元，然后标记皮层中的三级神经元。manbet手机版我们在1999年发表了这项研究成果，为研究一系列与神经回路有关的问题开辟了道路，包括那些携带嗅觉信息的神经回路。

manbet手机版然后，我们继续使用基因示踪剂来检查来自不同类型or的输入是如何在嗅皮层中组织的。manbet手机版为了做到这一点，我们使用基因靶向技术生成了与单个OR基因共表达大麦凝集素的小鼠。manbet手机版丽莎和实验室的同事让-皮埃尔·蒙马约尔(Jean-Pierre Montmayeur)一起准备了用于基因靶向的DNA结构。manbet手机版邹志华，另一位研究员，然后制造并分析了与不同OR基因共表达示踪剂的小鼠。manbet手机版这种方法奏效了，但很困难，智华花了将近一年的时间来完善检测皮层神经元中微量示踪剂所需的条件。manbet手机版这些研究表明，嗅觉皮层有一种对或输入的刻板印象，但这一刻板印象与球体中的截然不同。manbet手机版正如我在诺贝尔奖演讲中所讨论的，不同肾小球和球泡神经元的OR输入的分离在皮层中让位于复杂的OR输入阵列，其中来自不同OR的信号部分重叠，单个皮质神经元似乎接收来自不同OR组合的信号。manbet手机版这提供了一种方法，通过这种方法，气味受体编码的各个组成部分可以在单个神经元的水平上集成。manbet手机版这可以作为从分解的特征重建气味图像的第一步，这些特征是由受体代码的OR元素传递的。manbet手机版我们在2001年发表了关于大脑皮层的研究结果。

manbet手机版在我们完成上述工作的哈佛大学十年期间，我的实验室还研究了许多其他问题。manbet手机版这些研究包括Susan Sullivan对OR基因的染色体组织和OR基因家族进化的研究，Susan和Staffan Bohm对OR基因表达模式发展的研究，以及Bettina Malnic和Paul Godfrey对人类和小鼠OR基因库的定义和比较的生物信息学研究。manbet手机版我们还进行了一系列关于犁鼻器官中信息素检测的研究，包括Emily Liman和Anna Berghard的研究揭示了参与气味和信息素检测的传导分子之间的差异，Anna发现了可能参与信息素检测的传导分子的分区模式，Mehran Sam分析了犁鼻器官对信息素和气味的反应，Hiroaki Matsunami发现，manbet手机版一组候选信息素受体。manbet手机版在这一时期的后期，Hiroaki Matsunami, Jean-Pierre Montmayeur和Stephen Liberles也开始探索味觉检测的潜在机制，在这个过程中，他们发现了苦味和甜味的候选感受器，这两种感受器几乎同时也被其他小组发现。

manbet手机版西雅图
manbet手机版2002年，我回到西雅图，成为弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部的一员，同时也是华盛顿大学生理学和生物物理学的附属教授。manbet手机版我一直想有一天回到西海岸，在波士顿待的时间比我预期的要长。manbet手机版当Fred Hutchinson基础科学部门的主任Mark Groudine给我提供一个教职职位时，我很高兴地接受了。manbet手机版哈金森中心以尖端科学和高水平的合作而闻名，这两点对我来说都很重要。manbet手机版此外，搬到西雅图，我和住在伯克利的伴侣罗杰以及我在西雅图的家人和朋友更近了。

manbet手机版在西雅图，我们继续探索气味感知的潜在机制，以及信息素诱导本能行为的方法。manbet手机版我们还对先天行为和基本驱动力(如恐惧、食欲和繁殖)的神经回路产生了兴趣。manbet手机版我们目前正在开发分子技术来发现这些电路，并定义它们的复合神经元和它们表达的基因。manbet手机版在另一种情况下，我们开发了一种高通量的方法，使用化学文库来识别控制衰老和寿命的基因，我们的主要兴趣是是否可能存在一种决定寿命和调节全身细胞衰老的中心机制。

manbet手机版回顾
manbet手机版自从理查德·阿克塞尔和我在1991年发表了气味感受器的发现以来，我非常满意地看到许多实验室在大规模地使用这些感受器来解剖嗅觉的基础机制和形成嗅觉系统组织的发展过程。manbet手机版研究嗅觉的分子方法已经扩展到其他脊椎动物和无脊椎动物，Cori Bargmann的团队在线虫身上发现了大量的化学感觉受体，manbet手机版秀丽隐杆线虫manbet手机版以及包括理查德·阿克塞尔在内的几个小组，他们在果蝇中识别了气味和味觉感受器家族，manbet手机版d .腹manbet手机版．

manbet手机版回顾我的一生，我为能成为科学家而感到幸运。manbet手机版在这个世界上，很少有人有机会像我一样每天做自己喜欢做的事。manbet手机版我有很棒的导师、同事和学生，和他们一起探索让我着迷的东西，享受挑战和发现。manbet手机版我很感激这一切，并期待着了解大自然下一步将向我们揭示什么。

manbet手机版作为一名从事科学的女性，我真诚地希望，我获得诺贝尔奖将向世界各地的年轻女性传递一个信息:大门向她们敞开，她们应该追逐自己的梦想。

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