manbet手机版我生命的前20年是在纽约市度过的，我父母的家人在20世纪20年代从意大利移民到纽约后，就在那里定居了。manbet手机版我父亲曾是那不勒斯的一名造船工人，而我母亲从西西里岛来到这里时，还是个孩子。manbet手机版20世纪30年代，他们在纽约布鲁克林第一次相遇，结婚，然后搬到附近的海滨城市长滩。manbet手机版1941年5月31日，我出生在布鲁克林，我的弟弟安吉洛(Angelo)出生于1944年1月10日。manbet手机版我父亲是一名木匠，而我母亲选择在家抚养两个儿子长大。

manbet手机版长滩是一个美丽的小镇，位于纽约市以东约25英里处，位于长岛的南岸。manbet手机版我们有一个可爱的家，沿着大西洋走几步就能到海滩。manbet手机版我还记得夏天几乎每天走到海滩去游泳的情景。manbet手机版每天早晨我最大的乐趣就是用被潮水打湿的沙子建造巨大的沙堡。manbet手机版我所有的朋友都相信并预言我长大后会成为一名建筑师或工程师。manbet手机版当我还是个孩子的时候，我就急切地想把我能找到的任何东西都拆开再组装起来，这更强化了我的观点。manbet手机版当我发现我真的可以让这个东西重新运转起来时，那种喜悦是相当有回报和满足的。manbet手机版但我最大的快乐是在我8岁的时候。manbet手机版令我又惊又喜的是，父母终于答应了我的要求，给我买了一套化学用具。manbet手机版我清楚地记得，我跟随每一个实验的每一步，为每一次的成功而欣喜若狂。 This was much more fun than building sand castles on the beach. My inquisitiveness drove me to the library to study more applied aspects of chemistry. Soon after completing dozens of additional experiments and going through several larger chemistry sets, I realized that what I really wanted to accomplish was to build a bomb and to send up a rocket. After about one year of experiments, I finally achieved those goals, albeit at the expense of numerous horrified reactions from the neighbors.

manbet手机版在中央小学和长滩高中，我对化学的兴趣依然浓厚，这促使我申请了纽约哥伦比亚大学的化学和药学专业。manbet手机版当我得知自己被哥伦比亚大学一年级录取时，我特别高兴。manbet手机版我想上一所离家通勤距离较近的大学，因为我不想离开长滩的家人和朋友。manbet手机版在我上高中的时候，我对打球和赛车产生了浓厚的兴趣，我不希望这种兴趣就此结束，至少现在还不希望。manbet手机版我最喜欢的运动是一对一棍球，这是纽约市的一项体育运动，由对方投手将一个“有弹性的”橡胶球扔向一堵砖或水泥墙，墙上画有“好球区”。manbet手机版击球手使用一根从合适的扫帚或拖把上拆下来的棍子来击打快速投球。manbet手机版当我不玩棍球的时候，我在西汉普顿加速赛道上建造和赛车。manbet手机版我想我永远都摆脱不了把东西拆开再组装的生活。manbet手机版事实上，我花了很多时间思考我是应该学习化学，还是在长岛开一家自己的加速赛车店。manbet手机版嗯，是化学。 I took dozens of chemistry courses, but a course in pharmacology, although poorly taught, really caught my attention. I studied the subject well beyond the course requirements and tried to hang around the pharmacology laboratories as often as I could. The result of this was my application to graduate school in pharmacology upon graduation from Columbia University in 1962.

manbet手机版我很高兴被位于明尼阿波里斯市的明尼苏达大学的药理学专业录取，这是当时全美最好的药理学系之一。manbet手机版事实上，我申请的是威斯康星大学麦迪逊分校，我第一次申请的时候，这个系就在那里。manbet手机版但由于这样或那样的原因，我刚被麦迪逊大学录取，整个系就从麦迪逊迁到了明尼阿波利斯。manbet手机版有点困惑的是，1962年9月，我来到明尼阿波利斯学习药理学。manbet手机版一开始，事情对我来说很困难，因为我离开了我的家人、朋友、棍球、赛车和海滩。manbet手机版当我第一次经历零下40华氏度的冬季，风速达到每小时30英里时，情况变得更糟了。manbet手机版但我挺过了第一个冬天，继续享受上中西部和“十大”大学橄榄球赛。

manbet手机版我在研究生院的研究包括更好地理解交感神经系统的神经元支配心脏并产生和释放去甲肾上腺素的原因和方式。manbet手机版我在实验室度过了我生命中最紧张的三年，在那里我决心在分配给我的时间内解开每一个可能的信息，以满足药理学博士学位的研究要求。manbet手机版我的研究与大多数人的不同之处在于，除了药理学外，它还需要其他几个不同学科的大量知识，如生理学、生物化学和解剖学。manbet手机版我的专业当然是药理学，辅修的是心血管生理学。manbet手机版但这还不够，所以我又选修了几门生物化学和解剖学的课程。manbet手机版我上的要求最高的课程是酶学，老师是manbet手机版保罗·波伊尔manbet手机版他在去年(1997年)获得了诺贝尔化狗万世界杯学奖。manbet手机版自从上了这门课之后，我在我的研究中并没有停止使用酶学。manbet手机版我的研究结果被我的委员会接受了，委员会主席是已故的弗雷德里克·e·希德曼(Frederick E. Shideman)医学博士，他也是明尼苏达大学药理学系主任。manbet手机版他决定我应该为我的论文研究写四份独立的手稿，我们应该把它们提交给《药理学和实验治疗学杂志》。manbet手机版该杂志的编辑接受了这四篇论文，并在一期杂志上连续发表了它们，这一壮举后来无论是该杂志还是我都再也没有重复过。

manbet手机版在明尼阿波利斯之后，我接受了国家卫生研究院的博士后职位，在国家心肺血液研究所的化学药理学实验室工作。manbet手机版我的导师是埃尔伍德·提图斯，他是一位杰出的科学家，能够轻而易举地将化学和药理学结合起来。manbet手机版在两年的时间里，我尽可能多地向他学习。manbet手机版也许我有点太努力了。manbet手机版例如，他让我研究β肾上腺素能受体的化学，我决定要在两年的时间里，分离、表征和阐明β和α肾上腺素能受体的化学结构。manbet手机版我第一次尝试就在一家著名期刊上连续发表了四篇论文，我以为我的研究生涯将是小菜一碟。manbet手机版国立卫生研究院向我证明，情况不会是这样的，事实也并非如此。manbet手机版我的作品只发表了一篇，但挫折感的痛苦使我迅速成熟起来。manbet手机版国立卫生研究院的氛围非常有利于学习科学，我有机会与伯纳德·布罗迪、吉姆·吉列、manbet手机版朱利叶斯·阿克塞尔罗德manbet手机版以及其他杰出的科学家。

manbet手机版经过科研培训后，我的第一份真正的工作是在制药行业。manbet手机版1968年，盖基制药公司给了我一份诱人的待遇，包括负责生化和抗炎项目。manbet手机版尽管这对我来说是一个全新的研究课题，但我还是接受了这个职位，因为随之而来的巨大责任将突然落到我的身上。manbet手机版这份工作非常令人满意，因为我成为了一个更大的团队的一员，他们的努力导致了一种新的非甾体抗炎药(双氯芬酸)的开发和销售。manbet手机版我在盖吉的职业生涯进行到一半时，我的女儿希瑟出生了。manbet手机版我清楚地记得那一天(1970年1月10日)，因为我不得不赶着我的妻子在暴风雪中去附近的医院。manbet手机版但结果一切都很好，我发现自己花了很多时间在研究之外的事情上。manbet手机版随着希瑟的出生，我从哈茨代尔的一间小公寓搬到了哈德逊河畔欧文顿的一间大得多的公寓。manbet手机版这是一个养育孩子的好地方。

manbet手机版除了药物开发的工作外，Geigy让我可以自由地从事生化药理学的基础研究，这让我对研究相对较新的环核苷酸——环GMP产生了兴趣。manbet手机版虽然我很喜欢在盖基制药的工作，但当该公司与汽巴制药合并时，我决定试着从事学术研究和教学。manbet手机版1973年1月，我接受了新奥尔良杜兰大学医学院药理学助理教授的职位。manbet手机版我选择去杜兰大学是因为我想继续我对环GMP的研究，杜兰大学有一个年轻的药理学家和我有同样的兴趣。manbet手机版我们搬到了新奥尔良，在附近一个很有吸引力的郊区特里敦买了第一套房子。

manbet手机版在杜兰大学的头两年里，我对研究环GMP可能的生理意义的兴趣和动机越来越浓厚。manbet手机版感谢我自己的实验室和其他感兴趣的合作者，我们在环GMP和环核苷酸研究领域做出了许多重大贡献。manbet手机版我早期对环GMP的研究涉及到白细胞和心脏，但这最终导致了对血管的兴趣。manbet手机版我记得读过一篇有趣的论文manbet手机版Ferid Muradmanbet手机版该研究显示，一氧化氮和各种硝基化合物可以激活鸟苷酸环化酶的胞质形式，并提高各种组织中的环GMP水平。manbet手机版硝化甘油是一种硝基化合物，费里德研究并推测可能释放一氧化氮，然后激活鸟苷酸环化酶。manbet手机版我突然想到，一氧化氮可能是硝化甘油血管平滑肌松弛作用的原因，而环GMP可能是介导一氧化氮血管松弛作用的第二个信使。manbet手机版1979年，我们发表了第一个关于一氧化氮放松血管平滑肌能力的报告。manbet手机版我们买了一小瓶一氧化氮气体，在氮气中进行稀释(一氧化氮在氧气存在的情况下非常不稳定)，然后向一个器官浴池中注入细气泡流，在这个器官浴池中安装了一条用苯肾上腺素预收缩的牛冠状动脉。manbet手机版结果是冠状动脉带迅速而深刻地放松。manbet手机版一氧化氮的血管松弛作用被血红蛋白和亚甲蓝阻断，血红蛋白促进一氧化氮的氧化，亚甲蓝抑制鸟苷酸环化酶。manbet手机版所以我们马上就知道一氧化氮可能是硝化甘油血管舒张作用的原因而环GMP可能是舒张的最终媒介，就像Ferid Murad预测的那样。

manbet手机版我们想知道某些硝基血管扩张剂的抗血小板聚集作用是否也可以归因于一氧化氮和环GMP。manbet手机版我们用人类富含血小板的血浆进行了一项相对简单的实验，研究了添加一氧化氮对adp诱导的血小板聚集的影响。manbet手机版结果是戏剧性的。manbet手机版一氧化氮能有效抑制血小板聚集，并在血小板聚集发生后逆转其聚集。manbet手机版这种作用是由环GMP介导的。manbet手机版因此，在这些早期的研究中，至少有两种一氧化氮的生物作用是明确的。manbet手机版一氧化氮是一种血管松弛剂和血小板聚集抑制剂，这两种作用都是由环GMP介导的。

manbet手机版下一步是阐明血管平滑肌将硝化甘油转化为一氧化氮的机制。manbet手机版在阅读了几乎所有关于有机硝酸盐酯及其血管扩张剂作用的论文后，Phil Needleman的研究激发了我的灵感，他的研究表明，硝酸甘油和其他有机硝酸盐酯的血管扩张剂作用在某种程度上依赖于硫醇的存在。manbet手机版在我的实验室进行了一系列漫长而乏味的实验，发现巯基是硝化甘油和相关的硝基血管扩张剂激活鸟苷酸环化酶所必需的。manbet手机版硫醇与硝基化合物相互作用形成中间s -亚硝基硫醇，其化学性质不稳定，分解释放出一氧化氮气体。manbet手机版组织硫醇的消耗导致硝酸甘油的血管舒张减弱，因为一氧化氮不再产生。manbet手机版此外，对硝酸甘油血管扩张剂作用的耐受似乎是由于硫醇的消耗，这可以通过添加硫醇来逆转，以产生更多的一氧化氮。manbet手机版这项研究发表在1981年的《药理学与实验治疗学杂志》上。

manbet手机版阐明了硝酸甘油作为血管扩张剂的作用机制后，下一步是了解一氧化氮如何激活鸟苷环化酶。manbet手机版帕特里夏·克雷文(Patricia Craven)和弗雷德·德鲁贝提斯(Fred DeRubertis)在20世纪70年代末发表了一系列出色的实验，表明一氧化氮激活鸟苷酸环化酶可能需要血红素的存在。manbet手机版这对我来说是有道理的，因为血红素铁早就被认为对一氧化氮有很高的结合亲和力。manbet手机版假设鸟苷环化酶有一个血红素假基与一氧化氮结合，并以某种方式被激活，从GTP中产生更多的环GMP ?manbet手机版1981年，我们开始从牛肺中纯化和表征鸟苷环化酶。manbet手机版耶鲁大学一位受过生物化学训练的年轻博士后迈克·沃林(Mike Wolin)加入了我的实验室，着手研究这个项目。manbet手机版经过一系列漫长而乏味的实验，每次实验通常持续96个小时，我们在纯化的鸟苷酸环化酶中找到了血红素。manbet手机版随后的实验表明，酶结合血红素的存在是一氧化氮激活鸟苷酸环化酶的绝对要求。manbet手机版我们进一步提出一氧化氮与血红素铁反应，改变GTP的催化结合位点构型，促进GTP转化为环GMP和焦磷酸。manbet手机版在这些实验中，我们发现非含一氧化氮物质原卟啉IX激活缺乏血红素的鸟苷酸环化酶的动力学机制与一氧化氮激活含血红素的鸟苷酸环化酶的动力学机制没有区别。

manbet手机版尽管上述观察结果令人兴奋，但也令人困惑，因为尚不清楚为什么哺乳动物细胞对一氧化氮如此敏感。manbet手机版为什么我们会有一氧化氮受体，一种空气污染物和硝化甘油的代谢物?manbet手机版有没有可能，我们自己的细胞实际上产生了一氧化氮或硝化甘油，但我们没有意识到?manbet手机版1983年，我的实验室开始着手研究哺乳动物细胞是否能产生一氧化氮或一种可以代谢为一氧化氮的硝基化合物。manbet手机版实验室的一个独立项目是研究内皮依赖性血管舒张，并试图识别神秘的“EDRF”(内皮衍生舒张因子)，发现于三年前manbet手机版罗伯特Furchgottmanbet手机版．manbet手机版这两个研究项目在1984年结合在一起，当时我们突然意识到EDRF和一氧化氮具有相似的药理和生化特性。manbet手机版EDRF和一氧化氮都是化学不稳定的，都激活鸟苷酸环化酶和提高组织环GMP水平。manbet手机版在器官腔中加入亚甲蓝可抑制EDRF和一氧化氮对环GMP的升高和血管松弛作用。manbet手机版这些发现在1984年发表，促使我确定EDRF是否像一氧化氮一样，需要鸟苷酸环化酶上的结合血红素才能激活酶并刺激环GMP的形成。manbet手机版我清楚地记得第一次实验的积极结果，我知道我们成功了。manbet手机版EDRF一定是一氧化氮。manbet手机版1986年夏天，我在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所举行的一次血管会议上首次报告了这些发现。manbet手机版出乎意料的是，至少对我来说，我的同事罗伯特·弗奇戈特(Robert Furchgott)提出了他自己的证据，证明EDRF可能是一氧化氮。manbet手机版几个月后，在达拉斯召开的秋季美国心脏协会会议和1987年华盛顿召开的春季FASEB会议上，我提出了更多的证据。 So now it was clear why nitric oxide is such a potent vasorelaxant. This small lipophilic chemical is produced by vascular endothelial cells and functions to decrease vascular smooth muscle tone and to inhibit platelet aggregation.

manbet手机版20世纪80年代中期的狂热和兴奋有时被我的离婚和我决定离开杜兰大学，在加州大学洛杉矶分校医学院开始新的个人生活和学术生涯所阻碍。manbet手机版1985年5月，我搬到洛杉矶，在恩西诺(Encino)买了一套小房子，距离加州大学洛杉矶分校(UCLA)校园只有12英里。manbet手机版1988年，我的女儿希瑟加入了我的行列，进入了位于北岭的加州州立大学。manbet手机版由于目睹了父亲长时间的研究和教学，希瑟选择了广播、电影和电视专业。manbet手机版起初，她回避科学事业的决定让我很担心，但后来我意识到她是多么有才华，她会变得多么成功。

manbet手机版EDRF是一氧化氮的发现引发了大量的研究，在生物学研究中开辟了一个令人兴奋的新领域。manbet手机版一氧化氮在生理和病理生理上的新作用每周都在被发现。manbet手机版在创纪录的时间内，几个著名的实验室阐明了各种细胞合成一氧化氮的生化机制。manbet手机版在研究一氧化氮对海绵体勃起组织血管和非血管平滑肌的松弛作用时，我们意识到在哺乳动物中参与勃起反应的自然发生的生理神经递质是未知的。manbet手机版John Garthwaite刚刚报告了一氧化氮是大脑中的一种神经递质，我们想知道一氧化氮是否可能是所谓的非肾上腺素能非胆碱能神经元中的神经递质这些神经元控制着海绵体平滑肌。manbet手机版毕竟，这种神经释放出的一氧化氮会扩散到附近的血管和非血管平滑肌，并引起放松。manbet手机版这种效应可以解释伴随勃起反应的血管和非血管平滑肌的显著松弛，并允许海绵体的窦状或小梁状血管网络中的血液充血。manbet手机版第一个精心设计的实验成功了。manbet手机版电刺激兔海绵体条状组织引起短暂但明显的平滑肌松弛，添加一氧化氮合酶抑制剂可防止这种松弛，添加环GMP磷酸二酯酶抑制剂可增强这种松弛。manbet手机版在器官腔中加入真正的一氧化氮，模仿电刺激的效果。 A subsequent experiment revealed that electrical stimulation results in the production of nitric oxide in the corpus cavernosum. Further studies using human tissue showed that patients with impotence suffer from an impaired nitric oxide cyclic GMP pathway in the erectile tissue, and this work laid the foundation for the development by others of a drug that proved to be effective for the treatment of impotency in humans. Sildenafil (Viagra^{manbet手机版R}manbet手机版)通过抑制一种特定的环GMP磷酸二酯酶亚型，并允许环GMP积累，当鸟苷酸环化酶被支配勃起组织的神经释放的一氧化氮激活时。

manbet手机版1994年秋天，我遇到了莎伦·伊丽莎白·威廉姆斯，她是加州大学洛杉矶分校一位可爱迷人的医科学生。manbet手机版沙伦已经做了几年的护士麻醉师，然后决定获得医学博士学位，以便在更专业的水平上实践麻醉学。manbet手机版从加州大学洛杉矶分校毕业后，莎伦搬到了东海岸，开始在约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)实习和住院。manbet手机版她搬家后不久，我们就开始了异地恋，并于1997年7月结婚。manbet手机版一年后，1998年春天，莎伦转回加州大学洛杉矶分校继续她的麻醉学住院医师。manbet手机版最后，我们在一起了。manbet手机版平时我们住在韦斯特伍德UCLA校园附近的公寓里，周末在马里布的家里过。

manbet手机版由于我在过去十年的工作，许多研究人员加入进来，扩展了我们的发现。manbet手机版这导致了与众多实验室的密切合作，并在世界许多不同地区形成了密切和真正的友谊。manbet手机版我珍视这些友谊，甚至胜过我因研究成就而获得的奖项。manbet手机版我也意识到，如果没有我的技术助理、研究生、博士后、医学研究员、访问科学家、国内的研究合作者和其他机构合作者的兴趣、努力和投入，这些成就是不可能实现的。

manbet手机版另一个有益的进展是我发现，我也有一个真正的诀窍和热爱教授我所知道的医学和研究生。manbet手机版因此，自从我来到加州大学洛杉矶分校，我就把教学作为我的固定日程的一部分，我很珍惜我在课堂上获得的金苹果教学奖。manbet手机版我相信，我已经帮助引导这些年轻人中的至少一部分走上了对他们和人类都是一种祝福的职业道路。manbet手机版就我个人而言，生物医学研究和教学的结合继续为我提供了令人兴奋和有用的生活，我非常感激。

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