manbet手机版诺贝尔演讲，1975年12月12日

manbet手机版从致癌DNA病毒的分子生物学到癌症

manbet手机版能够引起动物肿瘤形成的致癌病毒已经出现在科学舞台上很多年了。manbet手机版在本世纪初埃勒曼和邦的早期发现之后，manbet手机版佩顿·劳斯manbet手机版开辟了这一领域的第二个十年，并以预言性的话对未来的事情给出了很好的暗示。manbet手机版然而，这些发现很快就被遗忘了，只有在很长一段时间之后，对致癌病毒的兴趣才在50年代恢复。manbet手机版我对这个领域的研究始于鲁宾和泰明在我的实验室研究劳斯肉瘤病毒。manbet手机版1958年，当多瘤病毒(一种具有不同性质的新致癌病毒)被分离出来时，我抓住了这个新机会，开始研究它。manbet手机版在很短的时间内，多瘤病毒成为我实验室的主要兴趣，几年后加入了SV_{manbet手机版40}manbet手机版这是另一种papovavirus。manbet手机版我很快就发现，这些病毒的分子生物学可以被研究出来，于是我开始寻找癌症诱导的分子基础。manbet手机版在接下来的15年里，我和一些杰出的年轻合作者取得的成果使我们接近这个目标。manbet手机版我将回顾我们工作中最有趣的步骤，然后就癌症的性质以及预防和治疗的前景提出一些问题。manbet手机版我强调我的工作与癌症研究的相关性，因为我相信科学必须对人类有用。

manbet手机版整合:原病毒
manbet手机版让我先简单回顾一下我们在分子转化过程中的研究。manbet手机版对未来发展至关重要的第一个结果表明，多瘤病毒可以在某些细胞培养物中进行检测(manbet手机版1manbet手机版)，我们称之为允许的，并可能在其他文化中诱导类似癌症的状态(manbet手机版2manbet手机版，manbet手机版3.manbet手机版)，病毒不会在其中生长，我们称之为非允许的。manbet手机版在体外诱导类癌状态称为转化。manbet手机版我们能够证明病毒含有DNA (manbet手机版4manbet手机版)，几年后，我们首次证明了它是圆形的(manbet手机版5manbet手机版)，这对两个关键的生物学事件(DNA复制和整合)很重要。manbet手机版在整合中，这是我们几年后在SV中发现的_{manbet手机版40}manbet手机版（manbet手机版6manbet手机版)，病毒DNA就变成了原病毒，即它与细胞DNA建立了永久的共价键。manbet手机版环状结构解释了一个完整的SV分子_{manbet手机版40}manbet手机版DNA可以毫无损失地进行整合。

manbet手机版整合是病毒诱导细胞转化的关键事件之一。manbet手机版它解释了转化状态在由转化细胞衍生的细胞克隆中的持久性，因为原病毒与细胞DNA一起复制。manbet手机版它也让我们解决了病毒在转化过程中所起作用的一个主要问题。manbet手机版当时人们已经知道，papova病毒会在它们诱导和转化的癌症细胞中留下它们的足迹manbet手机版在体外manbet手机版，以特征抗原的形式出现。manbet手机版然而，尚不清楚抗原是由病毒基因表达还是由去抑制的细胞基因表达。manbet手机版因此，尚不确定细胞是通过病毒基因的表达持续存在于细胞中而转化的，还是病毒通过一种打了就跑的机制改变了细胞，改变了细胞基因的表达然后离开。manbet手机版病毒DNA在细胞内整合的证明，以及原病毒被转录成信使RNA的发现(manbet手机版7manbet手机版)在一个转化的克隆体建立后的数百代之后，这使得“打了就跑”的假设不太可能，并支持了病毒基因功能在决定转化中的持续作用。manbet手机版这种可能性后来得到了对流产转化细胞的观察的支持，这些细胞在感染后仅在几代内表现为转化，但随后恢复正常(manbet手机版8manbet手机版)．manbet手机版当它们恢复正常时，这些细胞不再含有病毒DNA (manbet手机版9manbet手机版)．

manbet手机版在转化细胞中未表达的病毒基因，如SV中衣壳蛋白的病毒基因_{manbet手机版40}manbet手机版-转化细胞的研究也很有趣，尽管是以不同的方式。manbet手机版事实上，它们的表达可以在转化细胞与允许细胞融合形成的异核体中更新(manbet手机版10manbet手机版，manbet手机版11manbet手机版)，这一结果首次证明了病毒功能受细胞功能的控制。manbet手机版原病毒因此成为研究动物细胞中DNA转录调控的工具。manbet手机版随后，在转化或裂解感染细胞的细胞核中存在含有病毒序列的巨大rna (manbet手机版12manbet手机版)提出了动物细胞转录起始和终止信号的问题，以及信使RNA的核RNA前体的加工问题，这些问题在很大程度上仍未解决。

manbet手机版病毒功能的转化
manbet手机版与此同时，研究人员正在努力鉴定在转化细胞中转录的病毒基因。manbet手机版结果表明，在溶出感染SV的情况下_{manbet手机版40}manbet手机版整个病毒DNA被转录成两个几乎相等的部分，一个是早期的，在病毒DNA开始复制之前，另一个是在DNA复制开始之后，并且早期RNA也存在于转化细胞中(manbet手机版7manbet手机版)．manbet手机版随后，早期和晚期信使被发现从不同的DNA链转录(manbet手机版13manbet手机版)，这一观察有助于进一步描述病毒转录本。manbet手机版后来在其他实验室使用限制性内切酶产生的特定片段的工作证实并完善了这些发现;manbet手机版结果扩展到腺病毒，显示该DNA早期部分的一段始终存在并在转化细胞中转录(manbet手机版14manbet手机版，manbet手机版15manbet手机版)．

manbet手机版这些事实表明，一些早期的病毒功能对于维持转化状态是必不可少的，但它们也可以有不同的解释:例如，转化可能仅仅是由细胞DNA中病毒DNA的存在引起的，持久的病毒功能可能是建立和维持整合所必需的。

manbet手机版试图通过分离影响转化起始或维持的温度敏感突变体来解决这一困境。manbet手机版发现了许多转化突变体，它们都聚集在病毒DNA早期区域的一个片段中，被指定为a基因，但它们都是起始突变体(manbet手机版16manbet手机版，manbet手机版17manbet手机版，manbet手机版18manbet手机版)．manbet手机版这些突变在高温下阻止了转化的发生，但在低温下却不能，在低温下转化的细胞在高温下仍能转化。manbet手机版不可能找到明确的维持突变体，即当低温转化的细胞转移到高温时，能够导致表型完全逆转的突变体:然而，后来的仔细观察表明，起始突变体也是部分维持突变体，因为它们转化的细胞在高温下经历了部分表型逆转(manbet手机版19manbet手机版，manbet手机版20.manbet手机版，manbet手机版21manbet手机版)．manbet手机版这一结果表明，病毒基因在转化过程中起着持续的作用;manbet手机版然而，未能获得完整的维持突变体表明病毒基因表达与细胞表型之间的关系是复杂的。

manbet手机版寻找病毒转化蛋白
manbet手机版通过研究由病毒DNA早期区域指定的蛋白质，在这一课题中取得了进一步的进展。manbet手机版这项工作主要围绕所谓的T抗原(manbet手机版22manbet手机版)存在于被SV感染或转化的细胞核中_{manbet手机版40}manbet手机版且其合成和性质受A基因突变的影响(manbet手机版23manbet手机版，manbet手机版24manbet手机版，manbet手机版25manbet手机版)．manbet手机版在非受纳性转化细胞中，抗原是分子量约94,000道尔顿的蛋白质(manbet手机版26manbet手机版)，能与双链DNA紧密结合，但没有太多特异性(manbet手机版27manbet手机版，manbet手机版28manbet手机版，manbet手机版29manbet手机版)．manbet手机版T抗原是由病毒DNA指定的，这一点在体外合成中得到了强烈的证明，该T抗原是用多种信使(manbet手机版30.manbet手机版)，特别是因为产品的大小取决于信使的性质。manbet手机版因此，当信使是病毒RNA在体外通过转录SV_{manbet手机版40}manbet手机版DNA与manbet手机版大肠杆菌manbet手机版RNA聚合酶，一种约62,000道尔顿的抗原蛋白;manbet手机版但当使用从感染细胞中提取的mRNA时，合成的蛋白质就像转化细胞的T抗原一样，大约有94,000道尔顿。manbet手机版这两种分子质量的差异使得T抗原不太可能是一种被病毒功能修饰过的细胞蛋白，因为两种不同的蛋白质必须在相同的提取物中被修饰，这取决于所使用的信使。manbet手机版相比之下，用人工信使合成更短的多肽链可能是由于没有辅助信号，如帽，聚a和可能的其他修饰。manbet手机版这些发现的进一步定义有待于各种产物的肽图。

manbet手机版从早期，改造部分的SV_{manbet手机版40}manbet手机版如果一个基因组可以指定分子量总共约为100,000道尔顿的蛋白质，那么T抗原可能是它的唯一产物，因此也就是转化蛋白。manbet手机版然而，同样的蛋白质也必须启动病毒DNA复制，而在被A基因突变体感染的细胞中，病毒DNA复制不能在高温下启动。manbet手机版转化和溶解感染中的不同功能可以由同一蛋白质的不同结构域执行，也可以由修饰(如磷酸化和糖基化)或加工产生。manbet手机版SV的处理_{manbet手机版40}manbet手机版T抗原似乎出现在溶菌感染的细胞中，其中含有一个较小的约84,000道尔顿的T抗原;manbet手机版这种较小的尺寸与指定抗原的常规尺寸(94,000道尔顿)形成对比manbet手机版在体外manbet手机版从相同细胞中提取的信使rna (manbet手机版26manbet手机版)．manbet手机版这两种形式的抗原在转化和DNA复制中是否有不同的作用仍有待确定。

manbet手机版由于转化蛋白应同时控制转化的起始和维持，A突变体转化的细胞在转移到高温时表型的部分逆转可能是由于转化发生后对转化蛋白的需求减少，这反过来可能是稳定转化状态的正反馈造成的。manbet手机版例如，由突变基因指定的不稳定蛋白质单体可能形成自稳定低聚物(manbet手机版31manbet手机版)，或者转化蛋白可能会产生有利于转化状态的变化。manbet手机版后一种模型的一个例子是β半乳糖苷酶诱导manbet手机版大肠杆菌manbet手机版诱导剂的浓度远低于诱导所需的浓度，因为诱导剂是由诱导的渗透酶泵入细胞的(manbet手机版32manbet手机版)．manbet手机版我想知道基因表达状态的某种程度的自我稳定是否是动物细胞的一种普遍特性，这是为了维持分化而发展起来的。

manbet手机版转化中的细胞事件
manbet手机版现在我想谈谈参与转化的细胞事件，这将是关于病毒作用的其余问题得到解答后的主要问题。manbet手机版细胞事件包括功能变化和突变。manbet手机版多瘤病毒或SV感染后，一些影响细胞特性的功能变化与静息细胞向生长状态的转变有关_{manbet手机版40}manbet手机版（manbet手机版33manbet手机版，manbet手机版34manbet手机版）;manbet手机版在转化细胞和癌细胞中观察到的其他变化一般包括在胎儿期通常以分化前状态表达的细胞基因的重新表达(manbet手机版35manbet手机版)．manbet手机版这些功能变化可能是由转化蛋白与DNA结合引起的;manbet手机版如果是这样，它们可能是由细胞DNA转录的改变介导的。manbet手机版然而，我们不知道转录模式是否改变，因为基于竞争杂交的实验给出了模棱两可的结果。manbet手机版也许这个方法不够好。manbet手机版在噬菌体或质粒中克隆细胞DNA片段可以为进行重大实验提供必要的探针。

manbet手机版为了进一步了解病毒如何解除对细胞生长的调控，我们需要对动物细胞的生长调控机制有详细的了解，而这是目前所缺乏的。manbet手机版然而，关于生长调节的某些有用的想法现在是可用的，可以用来推断病毒的作用。manbet手机版因此，似乎很清楚，对于给定的细胞类型，生长调节涉及一系列复杂的事件，从多种细胞外调节开始，可能与细胞质膜相互作用。manbet手机版然后，细胞质介质似乎将调控信号从质膜传递到细胞核，在细胞核中，它们可能控制dna结合蛋白，类似于papova病毒的转化蛋白。manbet手机版当考虑不同的细胞类型时，生长调节的复杂性显著增加，因为它们似乎识别不同的细胞外调节集，并且可能具有不同的介质和DNA结合蛋白。

manbet手机版从这一总体情况出发，我们很容易提出，病毒转化蛋白取代了细胞中正常的核调节蛋白之一，并且不受控制正常蛋白的介质的影响，保持与生长相关的转录，绕过质膜的信号。manbet手机版然而，如果是这样的话，在细胞杂交中，转化状态应该比正常状态占优势，而通常情况相反(manbet手机版36manbet手机版)．manbet手机版另一方面，如果转化细胞的表面发生了变化，无法对调控信号作出反应，则可以解释正常状态的主导地位。manbet手机版这种变化可能是由于胎儿功能的重新表达导致转化细胞的时代错误，即属于不适合包含它们的生物体的分化阶段。manbet手机版具有年代错误表面的细胞对存在于成体有机体中的生长调节剂不敏感，这些调节剂作用于成体细胞，将不受控制地生长。manbet手机版畸胎瘤是一种由早期胚胎细胞移植到成人环境中产生的肿瘤。manbet手机版在多次移植后，这种肿瘤的细胞被重新引入囊胚，即早期胚胎，它们恢复正常(manbet手机版37manbet手机版，manbet手机版38manbet手机版)，这大概是因为细胞的内部生长控制再次与受体胚胎的环境调节因子相匹配。manbet手机版在这个模型中，由转化细胞和正常细胞融合形成的混合细胞可能是未转化的，如果正常的伴侣提供正常的表面成分，这些成分对正常的细胞外调节剂作出反应。manbet手机版为了使这一结果成为可能，在来自正常亲本的DNA上的细胞融合后，不应该启动时代错误的转录。manbet手机版病毒学研究表明，这可能是事实，因为转化的开始似乎需要更多的转化蛋白，而不是它的维持。

manbet手机版重要的是，认识到转化细胞或癌细胞的时代错误基因正常表达的发育时期，不仅对理解癌症，而且可能对控制癌症也很重要。manbet手机版事实上，如果能够确定特定于癌细胞表达时期的生长调节剂，它们就可以用于阻止癌细胞的生长。

manbet手机版细胞突变的作用
manbet手机版现在我将考虑病毒转化中其他重要的细胞事件，即细胞突变。manbet手机版一些结果表明，细胞突变可能需要获得完全状态的转化与papova病毒。manbet手机版因此，在感染原代培养物后，产生具有不同程度转化的无性系，其中一些无性系似乎分步骤进行完全转化(manbet手机版39manbet手机版)，这可能与细胞突变的发生相对应。manbet手机版像永久系一样，立即实现完全转化的细胞可能在感染前已经经历了类似的突变。manbet手机版在转化细胞中发生的一些细胞突变甚至可能是病毒诱导的，因为在原代培养的papova病毒转化的早期阶段，细胞有频繁的染色单体断裂(manbet手机版39manbet手机版)．manbet手机版相反，细胞完全转化的SV_{manbet手机版40}manbet手机版可以恢复到相对正常的表型，尽管它们仍然含有正常的病毒DNA和T抗原(manbet手机版40manbet手机版，manbet手机版41manbet手机版)．manbet手机版可以想象，这些突变是前一类突变的逆转，它们增强了细胞的转化状态。manbet手机版阶梯式转化可能不仅发生在病毒上。manbet手机版因此，我在暴露于化学致癌物质的原代培养中观察到它。manbet手机版在本实验中，完全转化的细胞由寿命有限的正常细胞进化而来，首先产生寿命无限但无法在琼脂中形成集落的细胞，然后在琼脂中逐渐提高集落形成效率，最终达到100%的效率。

manbet手机版这些都表明了细胞突变在不同因子诱导的细胞转化中的重要作用。manbet手机版这一结论得到了进一步的强化和推广，例如:1)诱变剂在实验上增强了病毒的转化活性(manbet手机版42manbet手机版)， (manbet手机版2manbet手机版一些遗传疾病的癌症发病率升高，还有manbet手机版3.manbet手机版)，因为大多数致癌物都是原致癌物，即在正常代谢作用下产生致突变物质(manbet手机版43manbet手机版)．manbet手机版大多数致癌物本身必须以类似的方式被代谢激活才能诱发癌症。

manbet手机版癌症预防展望
manbet手机版现在我将转到关于人类癌症的病因和可能的预防的一些一般性推论，这些推论是由我到目前为止讨论的各种观点推导出来的。manbet手机版从细胞中病毒DNA的持久性得出的一个推论是，我们可以通过在癌细胞中寻找其DNA来测试给定的DNA病毒是否是人类癌症的可能媒介。manbet手机版我认为，有必要进行比目前进行的更广泛的调查，但这些调查应具有足够的灵敏度，以检测大约100万道尔顿的病毒DNA片段，这是现代技术所能达到的，即使是最困难的病毒。manbet手机版一个积极的发现将是重要的，因为DNA病毒似乎不存在广泛的内源性形式。

manbet手机版另一个推论是，体细胞突变是癌症的基本成分之一，尽管它们似乎需要发生其他几个尚不清楚的事件。manbet手机版突变的作用反过来表明，通过识别尽可能多的原体并将其从环境中清除，可以降低人类癌症的发病率。manbet手机版这种预防癌症的方法的一个重要特点是现在就可以开始，因为这些物质可以通过适合大规模筛查的简单细菌测试来鉴定。manbet手机版44manbet手机版)．manbet手机版预防的可行性，已在初步筛选中确定的原体，如烟草或某些染发剂，对人类生命并非必需(manbet手机版45manbet手机版，manbet手机版46manbet手机版)．

manbet手机版然而，从烟草的例子可以看出，实际上很难大幅度减少这些物质的使用。manbet手机版根据流行病学证据，吸烟是导致男性肺癌的因素，在英国，每八名男性死亡中就有一人死于肺癌。manbet手机版47manbet手机版)．manbet手机版然而，对烟草产品的制裁只是温和的，比如在烟盒上含糊不清的健康警告，这听起来更像是官方的认可。manbet手机版对烟草使用的任何限制都是由个人决定的，尽管很明显，个人在面对非常有效的广告时不可能轻易地自愿克制，特别是因为他通常不了解长期累积行为的危险。

manbet手机版政府对烟草的松懈态度也可能源于难以评价流行病学证据，特别是因为这些证据不时被一心二意的人反驳，他们对数据进行了不完整甚至错误的分析，他们的观点被媒体过度放大。manbet手机版然而，最近认识到烟草烟雾中含有促激素，这为烟草烟雾的危害提供了直接的实验证据，在这一点上不能有任何含糊不清的说法。manbet手机版因此，我呼吁各国政府采取行动，大力抑制烟草消费;manbet手机版现在就采取行动，因为他们的行动至少需要30年才能产生充分的效果。

manbet手机版虽然烟草烟雾是环境致癌物的一个显著例子，但还有许多其他致癌物是已知的，可能还有更多的致癌物有待识别。manbet手机版传统的鉴定方法很困难，因为它们既昂贵又费力;manbet手机版但现在它们可以被促孕原的细菌测试所取代。manbet手机版由于测试简单而廉价，因此应该有可能对环境中的许多正常成分进行调查，并在向公众提供每一种新化合物之前进行调查。manbet手机版这项计划的可行性可由下列调查结果证实:大部分常用的物质并非促孕素(manbet手机版45manbet手机版，manbet手机版46manbet手机版)．manbet手机版鉴于致突变性与致癌性之间的强相关性(manbet手机版43manbet手机版)，任何原都是可疑的，如果可能的话，应撤回。

manbet手机版事实上，这正是科学家们在基因工程实验中所采取的态度，这些实验在理论上有可能创造出新的具有致癌活性的病毒样分子。manbet手机版尽管这种危险只是假设，但对科学和社会可能非常有用的实验已经被推迟，直到它们能在最严格的保障措施下进行。manbet手机版48manbet手机版)．manbet手机版各国政府已经接受了这一立场，并急于对这些实验的进行施加严格的限制。manbet手机版虽然我完全赞同他们的担忧，但我不能不注意到他们奉行双重标准;manbet手机版如果有任何疑问——你必须阻止实验，但如果有任何疑问——你不能阻止吸烟。

manbet手机版生物学家与社会
manbet手机版关于癌症预防的讨论是在致癌病毒领域获得的实验结果的发展，但它也受到许多科学家新的社会良知的强烈影响。manbet手机版从历史上看，科学和社会已经分道扬镳，尽管社会为科学的发展提供了资金，而作为回报，科学给社会提供了它所享有的一切物质享受。manbet手机版然而，近年来，科学与社会之间的分离已经变得过度，生物学家尤其能感受到其后果。manbet手机版因此，当我们一生都在询问癌症的本质和预防或治疗癌症的方法时，社会却在快乐地制造致癌物质，并使它们渗透到环境中。manbet手机版社会似乎还没有准备好接受为有效预防癌症所必需的牺牲。manbet手机版这种情况显然是不可接受的，我们生物学家希望看到这种情况得到纠正。manbet手机版我们自己已经开始整顿我们的秩序，禁止一些可能对人类有危险的实验。manbet手机版我们希望看到社会采取类似的态度，放弃对社会本身有害的自私做法。manbet手机版我们也愿意看到科学和社会为了全人类的利益而进行新的合作，并希望社会的主导力量认识到这是必要的。

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