manbet手机版诺贝尔演讲(1925年5月26日

manbet手机版胰岛素在动物体内的生理作用及其来源

manbet手机版胰腺朗格汉斯岛具有向血液中分泌激素的功能，这种激素在碳水化合物的代谢调节中起着至关重要的作用，这是多年来无数研究的结果，医学科学各个领域的知识工作者对此的发展做出了贡献。

manbet手机版1889年，当闵可夫斯基和冯·梅林发现完全摘除胰腺会导致致命的糖尿病时，人们对无导管腺体的重要性几乎一无所知，也很少有人想到，当把它们注射到被摘除某些特定腺体的动物身上时，可以从各种腺体中提取出能够替代失去的功能的物质。manbet手机版尽管在这个时候，人们已经知道，甲状腺在粘液性水肿和克汀病中萎缩，但直到1892年，默里才发现，给甲状腺注射可以消除症状，直到后来，内部分泌物学说才开始在生理学教学中占据地位，该学说由克劳德·伯纳德(Claude Bernard)于1856年首次阐明，与肝脏产生糖有关。manbet手机版闵可夫斯基在他1893年发表的完整研究报告中认为，胰腺的抗糖尿病功能依赖于它作为无导管腺体的作用，毫无疑问，他认为胰腺是通过一种内分泌来实现这一功能的，尽管这种存在的肯定说法是由勒平首先提出的，他认为胰腺是以糖酵解酶的形式存在的。manbet手机版但是，到目前为止，还没有任何关于胰腺内部的实际结构的暗示，腺的抗糖尿病作用取决于它，主要是解剖学家拉格塞和迪亚马雷，我们应该假设这一定是细胞的集合，以它们的发现者朗格汉斯岛命名。manbet手机版拉盖斯和迪亚马雷仔细研究了这些胰岛细胞的细胞学特征，把它们与数量多得多的分泌腺泡区分开来，并仔细研究了这两种细胞在不同种类脊椎动物中的解剖关系，得出结论:这些胰岛一定起着抗糖尿病的作用。

manbet手机版随着解剖工作的进行，1894年，奥利弗和谢弗发现了肾上腺提取物对血压和其他生理功能的有效作用，从而为无导管腺体通过产生内部分泌物发挥作用的假设提供了强有力的支持。manbet手机版胰岛的朗格汉斯岛必须以类似的方式起作用，这一假设在生理学家和临床工作者中得到了坚定的支持，结果许多人试图通过给患有糖尿病的患者服用胰腺或腺体的提取物来缓解糖尿病的症状。manbet手机版我们认为，这些尝试都没有成功，部分原因是在提取液的制备过程中或消化液的作用下，抗糖尿病的原理被破坏了，部分原因是对该病临床病程的不完全了解，特别是关于饮食与糖尿病的关系。manbet手机版尽管这些尝试都失败了，但是Minkowski和Hédon的移植实验所提供的支持证据仍然维持并加强了朗格汉斯岛是胰腺具有抗糖尿病功能的结构这一假设。manbet手机版这些工作人员表明，在切除剩余腺体之前或同时将部分胰腺移植到腹部壁上，犬不会出现糖尿病症状，但在随后切除移植物时立即进行全强度移植。manbet手机版此外，据了解，胰腺导管结扎或注射油或石蜡不会引发糖尿病。manbet手机版因为，在这两种实验中，任何消化分泌物都不能进入肠道，所以很明显，胰腺的抗糖尿病功能必须独立于消化功能。manbet手机版也很有必要指出，移植实验彻底推翻了某些人(例如Pflüger)的观点，即胰腺附近或十二指肠壁神经结构的损伤是糖尿病症状的原因。

manbet手机版1900年，当Schulze和Ssobolev发现导管结扎后的退行性改变对腺泡细胞的影响比对胰岛细胞的影响更明显时，向前迈出了明显的一步，尽管在重复这些研究的人中，有一些人未能证实这些发现，Schulze和Ssobolev的结论被普遍接受。manbet手机版在这之后不久，人们进行了第一次尝试，想看看从被导管结扎的胰腺的退化残留物中提取的提取物是否能缓解糖尿病的症状，尽管没有成功。manbet手机版大约也是在这个时候(1906年)——正如1922年打开Société de Biologie保存的密封包装所揭示的那样——格利发现了类似的提取物，可以减轻糖尿病狗的症状，同年，德威特小姐尝试了它们对糖酵解的影响。

manbet手机版与此同时，对死于糖尿病(Opie)的患者的胰腺进行的仔细组织学研究有力地支持了糖尿病的岛状假说，因为，即使在闵科夫斯基和冯·默林的实验之前，人们就已经知道，腺体往往是疾病变化的根源，但却没有意识到，主要受影响的结构是胰岛。

manbet手机版1903年至1904年，雷尼通过对某些鱼的解剖研究，有力地支持了迪亚马雷的观点，即这些鱼的胰岛细胞是作为相对较大的独立腺体存在的，或多或少独立于胰腺腺泡。manbet手机版两位工作者都试图证明这些腺体的提取物对糖或淀粉溶液的影响，但没有成功。manbet手机版他们给糖尿病患者口服这些药物，没有良好的效果，尽管在一个病例中，皮下注射提取物，糖尿病症状明显缓解(Rennie和Fraser)。

manbet手机版大约在这个时候，Bayhss和Starling(1902)发现的分泌素清楚地证明了内部分泌物在控制动物功能方面的重要性，“激素”一词开始被用来表示它们的活性原理。manbet手机版许多人认为，胰腺的抗糖尿病功能必须依赖朗格汉斯岛分泌的激素，但无论是前面提到的移植实验，还是Hédon的输血实验，都不能证明这一假设。在该实验中，人们发现，将一只正常狗的血液输入一只糖尿病狗体内，症状会得到缓解。manbet手机版为了做到这一点，有必要证明胰岛的提取物，或者至少是胰腺的提取物，能够消除糖尿病的症状。manbet手机版1907年，Zuelzer发表了研究结果，根据我们现在所知道的，这一结果确实证明了在胰腺的酒精提取物中存在抗糖尿病激素。manbet手机版但不幸的是，尽管一些糖尿病患者从提取物中受益，但研究还没有充分完成，不足以说服其他人，而且，显然，Zuelzer自己也不鼓励继续使用，因为治疗患者的毒性反应。

manbet手机版为了描述，即使只是概述，进一步尝试制备活性抗糖尿病的胰腺提取物将远远超出这篇文章的限制。manbet手机版诺尔顿和史达琳、梅尔策和克莱纳、E. L.斯科特、穆林和克莱默以及克拉克，我们对此感激甚多，因为尽管这些研究人员中没有一个人能够成功地毫无疑问地证明可以从胰腺中制备出具有抗糖尿病特性的提取物，但他们都获得了足够积极的结果，使人们对有朝一日这将成为可能抱有希望。manbet手机版特别值得一提的是，保罗斯科最近的工作，他制备的提取物对糖尿病动物血液中的糖和尿素有非常明确的影响。

manbet手机版由于胃腺中的消化酶会破坏抗糖尿病激素，因此，F. G. Banting认为需要成功制备具有统一效力的提取物，他建议从导管连接的胰腺中制备这些提取物，在C. H. Best的帮助下，在我的指导下，他于1922年成功地证明了这种提取物可以降低去胰腺炎犬的高血糖和糖尿。manbet手机版通过反复注射胎儿和成年胰腺的酒精提取物，还发现糖尿病的一般症状得到缓解，并延长了去胰脏动物的寿命。manbet手机版后来，与科利普合作，发现糖尿病的其他症状，即丙酮尿症和肝糖原缺乏，都受到提取物的有利影响，与赫本合作，呼吸商提高。manbet手机版在去胰腺的狗身上的这些结果毫无疑问地表明，抗糖尿病激素以有效的形式存在于提取物中，研究它们对糖尿病临床形式的作用的时机似乎已经成熟。manbet手机版在W. R. Campbell的护理下，Banting在一个严重的病例中做了这个手术，结果高血糖和糖尿减少了。manbet手机版然而，与此同时，人们发现，在对其反复注射治疗人类糖尿病的价值进行充分测试之前，有必要去除提取物中的刺激性物质。manbet手机版这是由Collip完成的，并为纯化的提取物确定了胰岛素的名称。manbet手机版这个名字以前是由E. Sharpey Schafer爵士(1916)提出的，他是第一个支持抗糖尿病激素的岛状衍生假说的人之一。manbet手机版在这里，我不必详述胰岛素在治疗人类糖尿病中的治疗价值研究方面所取得的迅速进展;manbet手机版因为这篇文章所关注的正是这一课题的实验方面。

manbet手机版在胰腺切除术导致糖尿病的动物中，注射胰岛素可导致血糖持续下降，这引发了一个问题，即这种情况是否也会发生在其他实验程序(如注射肾上腺素piqûre或窒息)可引起的高血糖中。manbet手机版作为研究这个问题的第一步，Collip给正常的兔子注射胰岛素，发现血糖降低了，从而为测试各种制剂的效力提供了一种有价值的方法，因此，为它们的生理测定提供了基础。manbet手机版同时，我们发现无论是piqûre，还是肾上腺素，还是窒息，都没有引起兔子的高血糖，因为注射胰岛素，血糖一开始就处于低水平。

manbet手机版在许多注射的动物身上观察到奇怪的症状(抽搐和昏迷)，很快就可以证明，这些症状与血糖降低有关，通常在血糖降低到0.045%左右时就会出现。有时动物会从这些症状中自行恢复，但更多的时候，昏迷变得非常严重，体温明显下降，导致死亡。manbet手机版血糖的降低与症状的发生密切相关，经发现皮下注射葡萄糖溶液后，几乎立即完全恢复，即使在深度昏迷即将死亡的情况下也是如此。manbet手机版在与诺布尔公司的合作中，研究人员发现，葡萄糖在这方面具有显著的特异性，唯一与之相似的糖是甘露糖，在某些动物中，如小鼠，是麦芽糖。manbet手机版左旋糖和半乳糖的解毒作用明显较差，戊糖完全没有活性，除麦芽糖外，任何二糖都没有任何作用。manbet手机版显然，葡萄糖在对抗低血糖症状方面的这种特异性，不仅为确定动物体内哪些相关物质易于转化为葡萄糖提供了机会，而且还提供了确定葡萄糖分子本身的哪些组合对这种作用具有重要意义的机会。manbet手机版通过取代分子中的各种侧链，例如，用甲基取代，与Herring和Irvine合作发现，这些取代产物中没有一个是有效的，甚至像单甲基葡萄糖苷这样的化合物也完全不活跃。

manbet手机版血糖的下降依赖于糖在组织中扩散的增加，而不是依赖于它在血液中更快的破坏。manbet手机版因此，Eadie和我在体外无菌条件下培养的血液中添加胰岛素，或者在死亡前几分钟注射胰岛素的动物血液中提取的血液中，都没有发现糖酵解速率的变化。manbet手机版另一方面，赫本和拉奇福德证明，在哺乳动物切除的心脏灌注液中加入胰岛素，可以显著提高心脏中糖含量下降的速度。

manbet手机版这些观察结果揭示了血液中葡萄糖浓度与神经系统正常功能之间的显著关系，曼恩和马加特在他们对切除了肝脏的狗的实验中已经注意到了这一点。manbet手机版他们观察到，当血糖下降到0.045%左右时，会出现特征性症状，这些症状可以用葡萄糖缓解，在较小程度上可以用左旋糖和甘露糖缓解。manbet手机版我们必须得出这样的结论:当组织细胞中葡萄糖的张力下降到一定水平以下(glucatonia)，烦躁的状况就会发展起来;manbet手机版但很少有人知道这背后的原因是什么。manbet手机版奥姆斯特德和洛根提出了一些证据，证明这可能取决于对神经细胞氧化过程的干扰，或者这些细胞被身体其他部位因错误氧化而产生的物质刺激。manbet手机版阿盖尔·坎贝尔(Argyll Campbell)最近关于组织中氧气张力的实验支持了这一观点。

manbet手机版这些观察结果强调了组织细胞内葡萄糖的一定张力的重要性。manbet手机版它们帮助我们理解，为什么这种糖在每一目和每种动物的循环液中的浓度，即使在长时间的饥饿或肌肉运动之后，也只在很小的范围内变化。

manbet手机版我们必须想象，胰岛素主要是通过降低组织细胞内葡萄糖的张力来发挥作用的，这样血浆中的葡萄糖(与组织葡萄糖处于平衡状态)就会扩散到细胞内以维持张力。manbet手机版与Eadie一起，我们发现在注射胰岛素后，通过温酒精从肌肉中提取的游离葡萄糖减少了，但我们对消失的葡萄糖的命运一无所知。manbet手机版它不会转化为糖原(McCormick, Noble and Macleod, Dudley and marianne, Cori等)，也不会立即被氧化，因为当血糖下降时，呼吸代谢(摄入量0，呼吸商)并没有增加(Eadie, Dickson, Macleod, and Pember;manbet手机版特雷万和布克;manbet手机版克罗manbet手机版；manbet手机版布思比和怀尔德等)^{manbet手机版1}manbet手机版．

manbet手机版虽然某些动物，如狗、猫和人，在出现低血糖症状时，吸氧量可能会增加，但当同时摄入糖时，这种情况不会发生。manbet手机版根据这些结果，我们得出这样的结论:消失的葡萄糖一定会转化成某种迄今为止未知的物质，但是我们无法获得关于这种物质可能是什么的任何线索。manbet手机版当葡萄糖和胰岛素一起注射时，大量的葡萄糖可能会从血液中消失，因此必须形成大量的葡萄糖。manbet手机版例如，我们在8小时内，给兔子注射了每公斤体重10克的葡萄糖和胰岛素，最后，没有发现血糖，或肌肉或肝脏的游离糖或综合糖有任何增加。manbet手机版Burn和Dale还表明，在不增加血糖百分比的情况下，可以将大量葡萄糖与胰岛素一起注射到内脏动物体内。manbet手机版可以想象，在葡萄糖和最终在组织中被氧化的物质之间存在着，不是一种物质，而是一组物质，在一个平衡的系统中不断地从一种物质变成另一种物质，而且没有一种物质积累到足够的数量，以至于用现有的化学方法来鉴定它是可能的。

manbet手机版尽管如此，重要的是，血液中无机磷酸的百分比与糖的下降速率相同，尽管在恢复过程中，在注射胰岛素的动物中，磷酸开始明显地先于糖上升。manbet手机版随着血液中磷酸盐的下降，尿液中的磷酸盐在数小时内完全消失，然后恢复到大大高于正常水平，因此，在24小时内收集的尿液中，与未注射胰岛素的日子相比，排出了过量的尿液。manbet手机版(温特和史密斯，艾伦和Sokhey等)。manbet手机版这些事实似乎表明，在葡萄糖在组织中消失的过程中，磷酸与糖的化合物或其直接分解产物形成了一个阶段。manbet手机版人们立即想到Embden和他的学派所描述的肌肉中被命名为乳酸素的物质数量的增加可能是罪魁祸首，但我们一直无法证明这是事实(Eadie, Macleod, and Noble)。manbet手机版目前，我们完全无法解释葡萄糖消失的原因。manbet手机版当这个问题得到解决时，可以预期，我们对碳水化合物中间代谢的认识将有可能取得重大进展。

manbet手机版在概述了关于胰岛素生理作用的已知事实之后，我们现在可以转向胰岛素来源这一有趣的问题。manbet手机版班廷和贝斯特的观察表明，胰管捆绑几周后胰腺残渣的简单提取物具有抗糖尿病特性，但这并不一定证明胰岛素来源于胰岛。manbet手机版正如Bensley等人所示，在导管结扎后的这一时期，仍可能保留相当数量或多或少正常的腺泡组织。manbet手机版即使让腺体退化足够长的时间，使所有腺泡组织都消失——这在兔子身上相当长的时间——如果残留的提取物中仍然含有胰岛素，也很难确定这种胰岛素不是可能从各种材料中提取出来的那种胰岛素，甚至包括贝斯特和斯科特所证明的从去胰脏的动物组织中提取出来的那种胰岛素。

manbet手机版因此，为了进一步研究这个问题，迪亚马雷和雷尼继续研究某些长骨鱼类，如长骨鱼类和肌头鱼类，在这些鱼类中，胰岛细胞与腺泡组织分离，即所谓的“主胰岛”。manbet手机版用酒精从这些结构以及腺泡组织中提取，结果发现，尽管胰岛很容易获得大量胰岛素，但从胰腺本身通常只能制备很少或根本无法制备胰岛素。manbet手机版事实上，后者的提取物有时会导致兔子的血糖升高，而不是降低。manbet手机版当它发生时，腺泡提取物降低了血糖，可能是由于一些分散的微观小岛的存在，例如Slater Jackson观察到存在于肌头鱼的胰腺带中。manbet手机版主胰岛可能有一些腺泡组织与之相关，但这并不减损上述观察结果作为支持岛岛假说的证据的价值，因为已证明腺泡组织的提取物是相对无效的。manbet手机版在这方面，值得注意的是，可以很容易地从Elasmobranchi (Raja和Squalus)的胰腺中制备胰岛素，它是一个紧密的腺体，其中包括胰岛组织，与哺乳动物胰腺的方式大致相同。

manbet手机版但鉴于胰岛素，或至少是能够降低正常家兔血糖的提取物，可以从胰腺或主要胰岛以外的其他组织中制备，因此仍有可能从其中一些组织内部分泌胰岛素。manbet手机版确实有可能，尽管这在正常动物中没有发生，其中有足够的量来自胰腺，但在正常动物中可能会发生。manbet手机版分泌被切断，如糖尿病。manbet手机版通过胰腺外胰岛素潜在来源的这种替代功能，糖尿病机体对碳水化合物的耐受性可能会提高。manbet手机版因此，很重要的一点是，要看看仅仅切除主要的胰岛是否会引起糖尿病，这种手术在头肌鱼身上是可行的，两个主要的胰岛很容易取出，不用把鱼暴露在空气中超过15分钟。

manbet手机版研究人员与麦考密克合作，对大量进行了这种手术的鱼进行了研究，发现它们的血糖升高了，往往达到正常值的十倍。manbet手机版在这种高水平下，只要鱼活着——一种情况下11天，另一种情况下5-10天。manbet手机版高血糖本身并不足以证明这条鱼因胰岛切除术而患上糖尿病，因为人们发现，在其他鱼中，暴露在空气中的时间与手术所需的时间相等(约15分钟)，血糖升高，有时几乎与手术的鱼一样高。manbet手机版然而，这种窒息性高血糖在4天内就消失了^{manbet手机版2}manbet手机版在它持续的时间里，也不象胰岛化的鱼那样明显。manbet手机版毫无疑问，从血糖的行为判断，移除肌头鱼的胰岛会导致明显的糖尿病，而且，有趣的是，平均而言，手术鱼的肝脏中比对照组的脂肪更多，糖原更少。manbet手机版通过给去胰岛的鱼注射胰岛素，是否能将血糖降至正常水平还有待确定。manbet手机版到目前为止，我们还不能证明胰岛素对正常鱼的血糖有任何非常有效的影响，尽管有一些迹象表明它可以延缓窒息性高血糖的发展。

manbet手机版考虑到所有的证据，结论似乎是合理的，从生理上有效的胰岛素可以在动物体内分泌的唯一来源是胰岛组织。

manbet手机版最后，请允许我说一些关于通过胰岛素维持生命的去胰脏动物的行为。manbet手机版通过这些研究，我们有可能确定丧失的利用碳水化合物的能力是否能以某种方式重新获得，以及胰液和胰岛素的分泌是否包括腺体的所有功能。manbet手机版在Frank N. Allan, I. L. Chaikoff, J. Markowitz和W. W. Simpson的合作下，几只完全去胰岛的狗现在已经存活了好几个月，每天注射胰岛素，其中一只的手术，目前正在观察中，已经在18个月前进行了。manbet手机版但这一结果并没有立即实现。

manbet手机版在早期的观察中，人们观察到，尽管动物吃了大量的肉，但体重稳步下降，无疑是因为肠道消化和吸收不足。manbet手机版蔗糖的添加量足以引起轻微程度的糖尿(每天50至100克)，可立即防止体重下降，并在大多数动物中引起体重增加，特别是当给予大量蔗糖时。manbet手机版其中四只动物在良好的营养条件下生活了一到七个月不等的时间，每个动物依次出现急性黄疸症状(尿中胆色素，巩膜和皮肤发黄)，伴随直肠温度升高，无尿和进行性身体虚弱，在发病后2到3天死亡。manbet手机版死后检查显示，在每个病例中，极度脂肪肝，身体其他部位没有明显的病理变化。manbet手机版在显微镜下，除了小叶中心的一些细胞被中度侵入外，很难看到任何不完全充满脂肪的肝细胞。manbet手机版以某种方式，胰腺的缺失会导致肝功能的致命衰竭。manbet手机版可以考虑两种可能性:一种是胰腺在内部分泌除胰岛素外对肝脏功能完整所必需的某种激素，这种激素可能与脂肪代谢有关;manbet手机版另一种是，在没有胰腺发酵的情况下，肠道消化过程变成了这样一种(细菌)类型，对肝细胞有毒性作用的物质被吸收到门脉血液中。manbet手机版因此，决定在日常饮食中添加生牛胰腺(50克)，这一添加的结果是，这些动物茁壮成长，没有表现出任何肝衰竭的症状。manbet手机版这一有利的结果可能是由于胰腺酶的恢复，从而防止了有毒物质的产生，也可能是由于某些抵抗消化作用的激素被从摄入的腺体吸收了。 We are at present observing the effect of adding trypsin to the food, instead of raw pancreas, but although the animal thus treated is in excellent nutritive condition we cannot as yet say whether it may not ultimately develop the hepatic symptoms. It may be added that the toxic theory is supported by the observation that in the absence of raw pancreas, or trypsin, not more than fifty per cent of the ingested meat is assimilated, whereas over eighty per cent is assimilated when either of these is present.

manbet手机版研究人员正在对几只糖尿病动物进行碳水化合物平衡检测，以观察失去的胰岛素分泌能力是否能重新获得。manbet手机版这是通过测定每天摄入的糖在动物尿液中重新出现的比例来完成的，但到目前为止，还没有检测到任何变化。manbet手机版虽然可以肯定的是，通过这种方法，胰岛素分泌能力的大幅恢复将被揭示出来，但是，由于每天从外部注射的胰岛素量相对较大，所以很可能会掩盖少量的胰岛素分泌，因为弗兰克·n·艾伦已经证明，当注射的胰岛素总量较小时，每单位胰岛素的葡萄糖当量要比注射的胰岛素总量较大时高得多。manbet手机版研究这一问题的另一种方法仍然可用，即观察停用胰岛素几个月后出现的糖尿病症状是否比切除胰腺后不久的症状严重。manbet手机版到目前为止，我们试图进行这一观察，但由于停用胰岛素后动物的血压迅速下降而受挫。manbet手机版除非给他们大量的肉，否则他们在几天内就会死于糖尿病昏迷的症状。

manbet手机版卡尔森和德伦南曾表示，当对怀孕的动物进行胰腺切除术时，糖尿病症状比正常情况要少得多，他们认为这是由于胎儿胰腺分泌胰岛素造成的。manbet手机版在目前的调查中，我们无法获得支持这一假设的证据。manbet手机版因此，其中一只去胰腺炎的狗在整个怀孕期间产下了5只幼崽，尽管在幼崽出生后的第二天出现了严重的低血糖症状，这无疑是因为葡萄糖从体内流失，形成了牛奶中的乳糖。manbet手机版因此，没有证据表明发育中的胎儿为母体机体提供了大量的胰岛素。manbet手机版然而，面对注射到母亲体内的相对大量的胰岛素，鉴于艾伦的结果，胎儿的少量贡献可能对母亲的糖平衡没有可测量的影响。

manbet手机版我只是试图回顾与胰岛素有关的一小部分工作，只是粗略地提到了胰岛素在动物体内的作用机制这一令人困惑的问题。manbet手机版这方面的重要事实几乎每天都在曝光，可以预见，随着这些事实的积累，我们对动物体内碳水化合物历史的认识将有可能取得巨大的进步。

manbet手机版1.manbet手机版几乎所有的观察者都证实了迪克森和彭伯首先提出的观察结果:在注射胰岛素的正常动物中，呼吸商(R. Q.)有所上升，但这种上升的程度不足以表明葡萄糖燃烧的增加是血糖迅速下降的重要原因。

manbet手机版2.manbet手机版有一条鱼在窒息后8天血糖仍保持在高水平。