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manbet手机版进化的力量通过生命的多样性展现出来。manbet手机版狗万世界杯2018年诺贝尔化学奖被授予弗朗西斯·h·阿诺德、乔治·p·史密斯和格雷戈里·p·温特爵士，以表彰他们控制进化并利用进化为人类带来最大利益的方式。manbet手机版通过定向进化开发的酶现在被用于生产生物燃料和药品等。manbet手机版使用噬菌体展示的方法进化出的抗体可以对抗自身免疫性疾病，在某些情况下，还可以治疗转移性癌症。

manbet手机版在我们生活的这个星球上，一种强大的力量已经形成:进化。manbet手机版自从大约37亿年前第一批生命的种子出现以来，几乎地球上的每一个裂缝都被适应环境的生物填满:可以在光秃秃的山坡上生存的地衣，在温泉中茁壮成长的古生菌，适合干燥沙漠的有鳞爬行动物，以及在深海黑暗中发光的水母。

manbet手机版在学校里，我们学习生物学中的这些生物，但让我们换个角度，戴上化学家的眼镜。manbet手机版地球上的生命之所以存在，是因为进化解决了许多复杂的化学问题。manbet手机版所有的生物都能从它们自身的生态位中提取物质和能量，并利用它们来构建它们所组成的独特的化学创造物。manbet手机版鱼类之所以能在极地海洋中游泳，是因为它们血液中的防冻蛋白;贻贝之所以能粘在岩石上，是因为它们进化出了一种水下分子粘合剂，这只是无数例子中的几个。

manbet手机版生命化学的光辉在于它被编入了我们的基因，允许它被继承和发展。manbet手机版基因的微小随机变化改变了这种化学反应。manbet手机版有时这会导致机体的衰弱，有时会导致机体的强健。manbet手机版新的化学物质逐渐发展起来，地球上的生命变得越来越复杂。

manbet手机版这个过程已经发展到现在，它已经产生了三个非常复杂的个体，他们已经成功地掌握了自己的进化。manbet手机版狗万世界杯2018年诺贝尔化学奖被授予弗朗西斯·h·阿诺德、乔治·p·史密斯和格雷戈里·p·温特爵士，因为他们通过定向进化彻底改变了化学和新药物的开发。manbet手机版让我们从酶工程的明星:弗朗西斯·阿诺德开始。

manbet手机版酶——生命中最锋利的化学工具

manbet手机版早在1979年，作为一名刚毕业的机械和航空航天工程师，弗朗西斯·阿诺德就有了一个清晰的愿景:通过新技术的发展造福人类。manbet手机版美国已经决定，到2000年，其20%的电力将来自可再生能源，而她致力于太阳能。manbet手机版然而，在1981年总统选举之后，这个行业的未来前景发生了根本性的变化，因此她转而将目光投向了新的DNA技术。manbet手机版正如她自己所表达的那样:“很明显，一种全新的制造我们日常生活中需要的材料和化学品的方法，将通过改写生命代码的能力而成为可能。”

manbet手机版她的想法是使用生命的化学工具:酶，而不是使用传统的化学方法生产药品、塑料和其他化学品，传统化学方法通常需要强溶剂、重金属和腐蚀性酸。manbet手机版它们催化发生在地球生物中的化学反应，如果她学会设计新的酶，她可以从根本上改变化学。

manbet手机版人类的思维是有局限性的

manbet手机版最初，像许多其他研究人员在20世纪80年代末一样，弗朗西斯·阿诺德试图用一种合理的方法重建酶，赋予它们新的特性，但酶是极其复杂的分子。manbet手机版它们是由20种不同的积木组成的——氨基酸——可以无限组合。manbet手机版一种酶可以由几千个氨基酸组成。manbet手机版它们以长链连接在一起，折叠成特殊的三维结构。manbet手机版催化特定化学反应所必需的环境是在这些结构内部创造的。

manbet手机版用逻辑来尝试解决如何重塑这个复杂的结构，赋予酶新的特性是很困难的，即使有当代的知识和计算机能力。manbet手机版20世纪90年代初，面对大自然的优越，弗朗西丝·阿诺德(Frances Arnold)谦卑地决定放弃这种用她的话来说“有些傲慢的方法”，转而从大自然优化化学的方法——进化——中找到了灵感。

manbet手机版阿诺德开始研究进化

manbet手机版几年来，她一直试图改变一种名为枯草菌素的酶，使其在有机溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中发挥作用，而不是在水基溶液中催化化学反应。manbet手机版现在她在酶的遗传密码中创造了随机的变化——突变，然后将这些突变的基因导入细菌中，这些细菌产生了数千种不同的枯草菌素变体。

manbet手机版在此之后，挑战是找出所有这些变体中哪一种在有机溶剂中效果最好。manbet手机版在进化中，我们谈论适者生存;manbet手机版在定向进化中，这个阶段被称为选择。

manbet手机版弗朗西斯·阿诺德利用枯草菌素分解牛奶蛋白质，酪蛋白的事实。manbet手机版然后，她选择了在含有35% DMF的溶液中分解酪蛋白最有效的枯草菌素变体。manbet手机版随后，她在这种枯草菌素中引入了新一轮的随机突变，产生了一种在DMF中效果更好的变体。

manbet手机版在第三代枯草酵素中，她发现了一种变体，在DMF中比原始酵素效果好256倍。manbet手机版这种酶的变体由十种不同的突变组合而成，没有人能事先弄清楚其中的好处。

manbet手机版通过这一点，弗朗西斯·阿诺德证明了允许机会和定向选择的力量，而不是单独的人类理性，来控制新酶的发展。manbet手机版这是迈向我们正在目睹的革命的第一步，也是最决定性的一步。

manbet手机版下一个重要步骤由2013年去世的荷兰研究员、企业家威廉·p·c·斯坦默(Willem P. C. Stemmer)迈出。manbet手机版他为酶的定向进化引入了另一个维度:在试管中交配。

manbet手机版交配——为了更稳定的进化

manbet手机版自然进化的一个先决条件是，来自不同个体的基因通过交配或授粉进行混合。manbet手机版然后，有益的特性可以结合起来，产生更健壮的有机体。manbet手机版与此同时，功能较弱的基因突变可能会从一代消失到另一代。

manbet手机版威廉·斯坦默使用的试管相当于交配:DNA洗牌。manbet手机版1994年，他证明了将一个基因的不同版本切割成小片段是可能的，然后在DNA技术工具的帮助下，将这些片段拼合成一个完整的基因，一个原始版本的马赛克。

manbet手机版通过多次DNA洗牌，威廉·斯坦默改变了一种酶，使其比原来的酶更有效。manbet手机版这表明交配基因在一起——研究人员称之为重组——可以导致酶的更有效进化。

manbet手机版新的酶生产可持续的生物燃料

manbet手机版自20世纪90年代初以来，DNA技术的工具不断完善，用于定向进化的方法也成倍增加。manbet手机版弗朗西丝·阿诺德一直处于这些发展的前沿;manbet手机版在她的实验室中生产的酶可以催化自然界中甚至不存在的化学物质，产生全新的材料。manbet手机版她的定制酶也成为各种物质生产的重要工具，如药品。manbet手机版化学反应的速度加快了，产生的副产物减少了，在某些情况下，已经可以排除传统化学所需要的重金属，从而大大减少了对环境的影响。

manbet手机版事情又回到了原点:弗朗西丝·阿诺德(Frances Arnold)又开始从事可再生能源的生产。manbet手机版她的研究小组已经开发出可以将单糖转化为异丁醇的酶，异丁醇是一种能量丰富的物质，可以用于生产生物燃料和更环保的塑料。manbet手机版一个长期目标是为更环保的交通部门生产燃料。manbet手机版由阿诺德的蛋白质产生的替代燃料可用于汽车和飞机。manbet手机版通过这种方式，她体内的酶正在为一个更绿色的世界做出贡献。

manbet手机版现在是2018年诺贝尔化学奖的下半期，定向进化带来了可以中和毒素、对抗自身免疫疾病进展的药物，在某些情况下，甚至可以治愈转移性癌症。manbet手机版在这个过程中，一种感染细菌的微小病毒和一种被称为噬菌体展示的方法发挥了至关重要的作用。

manbet手机版史密斯使用噬菌体

manbet手机版正如经常发生的情况一样，科学走上了一条不可预测的道路。manbet手机版20世纪80年代上半叶，当乔治·史密斯开始使用噬菌体——感染细菌的病毒——主要是希望它们可以用来克隆基因。manbet手机版DNA技术还很年轻，人类基因组就像一块未被发现的大陆。manbet手机版研究人员知道它包含了产生人体蛋白质所需的所有基因，但要确定一种特定蛋白质的特定基因比大海捞针还要困难。

manbet手机版然而，发现它的科学家却获得了巨大的好处。manbet手机版利用当时的新基因工具，该基因可以被插入细菌中，如果运气好的话，细菌就可以大量生产待研究的蛋白质。manbet手机版整个过程被称为基因克隆，乔治·史密斯的想法是，寻找基因的研究人员可以以一种巧妙的方式使用噬菌体。

manbet手机版噬菌体-蛋白质与其未知基因之间的连接

manbet手机版噬菌体本质上很简单。manbet手机版它们由一小块被保护蛋白包裹的遗传物质组成。manbet手机版当它们繁殖时，它们将自己的遗传物质注入细菌，并劫持细菌的新陈代谢。manbet手机版然后，细菌产生新的噬菌体遗传物质的副本和形成囊体的蛋白质，囊体形成新的噬菌体。

manbet手机版乔治·史密斯的想法是，研究人员应该能够利用噬菌体的简单结构，为已知蛋白质找到未知基因。manbet手机版那时，有了大量的分子文库，其中包含了大量的各种未知基因的片段。manbet手机版他的想法是，这些未知的基因片段可以与噬菌体胶囊中的一种蛋白质的基因结合在一起。

manbet手机版当新的噬菌体产生时，来自未知基因的蛋白质将最终作为囊蛋白的一部分出现在噬菌体的表面(图3)。

manbet手机版抗体可以找出正确的蛋白质

manbet手机版这将导致噬菌体的混合物，在其表面携带大量不同的蛋白质。manbet手机版乔治·史密斯推测，在下一步，研究人员将能够使用抗体从这种汤中筛选出携带各种已知蛋白质的噬菌体。manbet手机版抗体是一种蛋白质，功能类似于定向导弹;manbet手机版它们可以极其精确地识别和结合成千上万个蛋白质中的一个。manbet手机版如果研究人员使用一种已知附着在已知蛋白质上的抗体在噬菌体汤中捕获某种物质，作为附带捕获物，他们就会得到这种蛋白质的未知基因。

manbet手机版这是一个优雅的想法，1985年，乔治·史密斯(George Smith)证明了它是可行的。manbet手机版他制造出一种噬菌体，它的表面携带一种蛋白质，一种肽。manbet手机版通过使用抗体，他能够从许多噬菌体的汤中提取出他构建的噬菌体。

manbet手机版通过这个实验，乔治·史密斯奠定了后来被称为噬菌体展示的基础。manbet手机版这种方法简单明了。manbet手机版它的强大之处在于噬菌体在蛋白质和基因之间起着纽带的作用。manbet手机版然而，这一方法并不是在基因克隆方面取得重大突破;manbet手机版相反，在1990年左右，几个研究小组开始使用噬菌体展示来开发新的生物分子。manbet手机版采用这项技术的人之一是格雷戈里(格雷格)温特，正是由于他的研究，噬菌体展示现在给人类带来了巨大的好处。manbet手机版为了了解原因，我们需要更仔细地研究抗体。

manbet手机版抗体可以阻断疾病进程

manbet手机版人体淋巴系统的细胞可以产生成千上万种不同的抗体。manbet手机版使用一个完善的系统，所有这些细胞都经过了测试，因此没有抗体附着在身体的任何类型的分子上。manbet手机版然而，这种巨大的变异确保了总有一种抗体附着在感染我们的病毒或细菌上。manbet手机版当一种抗体附着在它们身上时，它会向具有攻击性的免疫细胞发出信号，以摧毁入侵者。

manbet手机版由于抗体具有高度的选择性，可以附着在成千上万个分子中的单个分子上，研究人员一直希望能够设计出一种抗体，这种抗体可以阻断体内的各种疾病过程，并像药物一样发挥作用。manbet手机版最初，为了获得这些治疗性抗体，给小鼠注射了不同靶点的药物，比如来自癌细胞的蛋白质。manbet手机版然而，在20世纪80年代，人们越来越清楚地认识到这种方法的局限性;manbet手机版有些物质对小鼠是有毒的，有些则不会产生任何抗体。manbet手机版此外，研究还发现，获得的抗体被患者的免疫系统识别为外来抗体，并对其进行攻击。manbet手机版这导致小鼠抗体被破坏，对患者有副作用的风险。

manbet手机版正是这个障碍促使格雷格·温特开始研究乔治·史密斯的噬菌体展示的潜力。manbet手机版他希望避免使用小鼠，并能够以人类抗体为基础研制药物，因为我们的免疫系统能够容忍人类抗体。

manbet手机版冬天把抗体放在噬菌体的表面

manbet手机版抗体是y型分子;manbet手机版它是每只手臂的远端附着在外来物质上。manbet手机版格雷格·温特(Greg Winter)将抗体这部分的遗传信息与噬菌体的一种包膜蛋白的基因结合在一起。1990年，他证明了这导致抗体的结合位点最终位于噬菌体的表面。manbet手机版他使用的抗体被设计成附着在一种名为phOx的小分子上。manbet手机版当格雷格·温特用phOx作为一种分子鱼钩时，他成功地将表面带有抗体的噬菌体从400万其他噬菌体的汤中拉了出来。

manbet手机版在这之后，格雷格·温特展示了他可以利用噬菌体展示在抗体的定向进化中。manbet手机版他建立了一个噬菌体库，噬菌体表面有数十亿种抗体。manbet手机版从这个库中，他找出了附着在不同目标蛋白上的抗体。manbet手机版然后，他随机改变了第一代抗体，创建了一个新的文库，在这个文库中，他发现了与靶标附着更强的抗体。manbet手机版例如，在1994年，他用这种方法开发了一种抗体，这种抗体能高度特异性地附着在癌细胞上。

manbet手机版世界上第一种基于人类抗体的药物

manbet手机版格雷格·温特(Greg Winter)和他的同事们成立了一家基于噬菌体展示抗体的公司。manbet手机版上世纪90年代，该公司开发了一种完全基于人类抗体的药物:阿达木单抗。manbet手机版这种抗体能中和一种叫做tnf - α的蛋白质，这种蛋白质在许多自身免疫性疾病中引发炎症。manbet手机版2002年，该药被批准用于治疗类风湿性关节炎，现在也用于治疗不同类型的牛皮癣和炎症性肠病。

manbet手机版阿达木单抗的成功刺激了制药工业的重大发展，噬菌体展示已被用于生产癌症抗体等。manbet手机版其中一种会释放身体的杀手细胞，从而攻击肿瘤细胞。manbet手机版肿瘤生长放缓，在某些情况下，甚至转移性癌症患者也被治愈，这是癌症治疗的历史性突破。

manbet手机版另一种已获批准的抗体药物可以中和引起炭疽热的细菌毒素，而另一种药物可以减缓被称为狼疮的自身免疫疾病;manbet手机版更多的抗体目前正在进行临床试验，例如用于对抗阿尔茨海默病。

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manbet手机版2018年诺贝尔化学奖得主开发的方法目前正在国际范围内开发，以促进更环保的化学工业、生产新材料、制造可持续的生物燃料、减轻疾病和拯救生命。manbet手机版酶的定向进化和抗体的噬菌体展示使弗朗西斯·阿诺德、乔治·史密斯和格雷格·温特为人类带来了最大的利益，并为化学革命奠定了基础。

manbet手机版链接和进一步阅读

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manbet手机版载体,R。manbet手机版(2018)与弗朗西斯·阿诺德在原地。manbet手机版化学世界,www.chemistryworld.com/culture/in-situ-with-frances-arnold/3008732.article

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manbet手机版弗朗西丝·h·阿诺德
manbet手机版1956年生于美国匹兹堡。manbet手机版1985年，美国加州大学伯克利分校博士。manbet手机版化学工程、生物工程和生物化学教授，加州理工学院，帕萨迪纳，美国。
manbet手机版http://fhalab.caltech.edu

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manbet手机版1941年生于美国诺沃克。manbet手机版1970年，美国剑桥哈佛大学博士。manbet手机版美国哥伦比亚密苏里大学生物科学策展人荣誉教授。
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manbet手机版1951年生于英国莱斯特。manbet手机版1976年博士。manbet手机版剑桥大学，英国。manbet手机版英国剑桥大学分子生物学MRC实验室荣誉研究员。
manbet手机版www2.mrc-lmb.cam.ac.uk /组长/荣誉/ greg-winter /

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manbet手机版科学编辑manbet手机版:诺贝尔化学委员会的Claes Gustafsson, Gunnar von Heijne和Sara Snogerup Linse
manbet手机版文本manbet手机版:安Fernholm
manbet手机版翻译manbet手机版克莱尔:巴
manbet手机版插图manbet手机版:©Johan Jarnestad/瑞典皇家科学院
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